吸入糖皮質激素及聯用長效β2受體激動劑在兒童哮喘中的應用

蘇志強 卓志強 柯丹紅

福建省泉州市兒童醫院 362000

吸入糖皮質激素（ICS）和長效β2受體激動劑（LABA）的聯合治療方案推薦用于成人中、重度哮喘患者并已取得了良好的效果。國內鐘南山等應用吸入糖皮質激素和長效β2受體激動劑復合制劑－沙美特羅替卡松干粉劑（SM／FP）治療成人哮喘療效顯著。（1）而吸入糖皮質激素和長效β2受體激動劑的聯合治療在兒童哮喘中的應用在2003年兒童哮喘防治常規及2006年的全球哮喘創議（GINA）中有推薦使用，但仍頗有爭議。丹麥哥本哈根大學醫院兒科的Hans bisgaard博士，對當前發表的文獻進行了研究分析，對方法學可靠的兒童臨床試驗進行了評估，以確定哮喘急性加重發生率是否受到使用或加用LABA的影響。這項研究得出結論：ICS治療基礎上聯用LABA常規治療的兒童，與ICS治療基礎上聯用安慰劑或短效β2受體激動劑（SABA）治療的兒童相比，采用LABA常規治療后，哮喘急性加重的相對危險通常增加。LABA治療后，與哮喘相關的住院也顯著增加，相對危險范圍達3.3～21.6。基于上述原因，本研究應用以下方法治療兒童中、重度哮喘進行比較：A組：吸入沙美特羅替卡松干粉劑；B組：吸入布地耐德干粉吸入劑及福莫特羅干粉吸入劑聯用；C組：應用布地耐德干粉吸入劑吸入；D組：應用丙酸氟替卡松氣霧劑吸入。現報告結果如下。

1 對象與方法

1.1 對象 我院2003年1月－2007年12月哮喘專科就診中、重度哮喘患兒178例，其中男96例，女82例，中度90例，重度88例。全部病例均符合兒童哮喘診斷標準。年齡為6～8歲，并符合下列入選條件：（1）吸入糖皮質激素（布地耐德≤800μg或丙酸氟替卡松≤500μg）；（2）試驗前4周內無全身使用糖皮質激素；（3）試驗前2周內無使用白三烯受體拮抗劑；（4）試驗前1周內無吸入長效β2受體激動劑和口服β2受體激動劑；（5）除沙丁胺醇氣霧劑以外，2周內無改變其他哮喘用藥者；（6）目前無合并有上／下呼吸道感染或1個月內無因呼吸系統疾患住院；（7）無吸入糖皮質激素或β2受體激動劑過敏；（8）無嚴重的全身疾病及精神異常。

1.2 方法 本研究分為1～2周的篩選期和6個月的治療期。篩選期使用長期哮喘藥物不變（包括吸入糖皮質激素和口服平喘藥物），有癥狀時按需吸入β2受體激動劑沙丁胺醇（萬托林TM氣霧劑）以緩解癥狀。治療期患者則按需使用萬托林氣霧劑、其他口服抗哮喘藥物使用與篩選期一致，停用原吸入的糖皮質激素，隨機分為4組。A組42例：吸入沙美特羅替卡松干粉劑（SM／FP，舒利迭TM準納器TM，葛蘭素威康公司生產，每吸含SM50μg和FP100μg），每日早、晚各1吸；B組45例：吸入布地耐德干粉吸入劑（普米克都保，Pulmicort Turbuhaler，BUD，阿斯利康制藥有限公司生產，批號，100μg／吸）每日早、晚各2吸并聯用福莫特羅干粉吸入劑（奧克斯都保，Oxis Turbuhaler，阿斯利康制藥有限公司生產，4.5μg／吸）每日早、晚各1吸；C組48例：應用布地耐德干粉吸入劑（普米克都保，阿斯利康制藥有限公司生產，100μg／吸）每日早、晚各1吸吸入；D組43例：應用丙酸氟替卡松氣霧劑（FP，葛蘭素威康公司生產，每噴含FP125μg）每日早、晚各1噴借助筒式吸舒吸入。吸入時間均為24周。

1.3 觀察指標 以晨間最大呼氣峰流速（PEFam）占預計值的百分數為主要療效指標。次要療效指標包括：晚間最大呼氣峰流速（PEFpm）占預計值的百分數、日間及夜間癥狀評分（0）、日間和夜間無癥狀天數的百分數、全天無癥狀天數的百分數、緩解癥狀藥物使用的撳數和全天未使用緩解藥物天數的百分數；治療前、后的1s用力呼氣量（FEV1）占預計值的百分數、家長對療效的評價（分為顯效、有效、無效和惡化4個等級，顯效和有效計入有效率）。治療前后測定血尿常規。觀察血壓、心率及心電圖改變，治療期間記錄所有不良事件。

1.4 統計方法 所有數據均經統計學方法分析處理，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

4組患兒治療前各項指標差異均無顯著性（P＞0.05）。4組患兒治療前、后PEFam占預計值的百分數的比較，4組患兒治療前、后PEFpm占預計值的百分數的比較，4組患兒治療前、后FEV1占預計值的百分數的比較，4組患兒治療前、后日間及夜間哮喘癥狀評分的比較均表現為治療后第1周及第4周與治療前相比，吸入治療無論單用糖皮質激素或糖皮質激素聯用長效β2受體激動劑均有差異性（P＜0.05）。治療后第8周、第12周及第24周與第4周相比差異無顯著性。而4組間的比較差異無顯著性。而使用短效β2受體激動劑方面4組患兒組間及用藥前、后均無差異。詳見表1～7。

表1 4組患兒治療前基本情況的比較

表2 4組患兒治療前、后PEFam占預計值的百分數的比較（±s）

表2 4組患兒治療前、后PEFam占預計值的百分數的比較（±s）

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3 討論

吸入糖皮質激素（ICS）和長效β2受體激動劑（LABA）的聯合治療方案目前推薦用于成人哮喘，在兒童哮喘中也有廣泛的應用。兒童哮喘治療的目標：達到并維持癥狀的控制；維持正常活動，包括運動能力；使肺功能水平盡量接近正常；預防哮喘急性發作；避免因哮喘藥物治療導致的不良反應；預防哮喘導致的死亡。防治原則：越早越好，長期、持續、規范、個體化，藥物和非藥物治療相結合。治療包括：急性發作期：快速緩解癥狀，如平喘、抗炎治療；慢性持續期和臨床緩解期：防止癥狀加重和預防復發，并做好自我管理。5歲及以上兒童哮喘的長期治療方案：我國地域廣，社會經濟發展很不平衡，因此聯合治療方法的選擇除了考慮療效外，還需要同時考慮地區、經濟的差異。必須強調，任何年齡都不應將吸入型長效β2受體激動劑（LABA）作為單藥治療，只能在使用適量吸入糖皮質激素（ICS）時作為聯合治療使用。5歲以下兒童哮喘的長期治療方案：對于5歲以下兒童哮喘的長期治療，最有效的治療藥物是ICS，對于大多數患兒推薦使用低劑量ICS（第2級）作為初始控制治療。如果低劑量ICS不能控制癥狀，增加ICS劑量是最佳選擇。無法應用或不愿使用ICS、或伴過敏性鼻炎的患兒可選用白三烯受體拮抗劑（LTRA）。口服緩釋茶堿在5歲以下兒童哮喘長期治療中具有一定療效，臨床不應完全摒棄該藥的使用，但是茶堿的療效不如低劑量ICS，而不良反應卻更顯著。LABA或聯合制劑尚未在5歲以下兒童中進行充分的研究。

表3 4組患兒治療前、后FEV1占預計值的百分數的比較

表4 4組患兒治療前、后PEFpm占預計值的百分數的比較

表5 4組患兒治療前、后日間哮喘癥狀評分的比較

表6 4組患兒治療前、后夜間哮喘癥狀評分的比較

表7 4組患兒治療前、后沙丁胺醇使用撳數的比較

吸入型長效β2受體激動劑（LABA）包括沙美特羅和福莫特羅：主要用于經中等劑量吸入糖皮質激素仍無法完全控制的≥5歲兒童哮喘的聯合治療。福莫特羅起效迅速，按需用于治療急性哮喘發作，ICS與LABA聯合應用具有協同抗炎和平喘作用，適用于中重度哮喘。鑒于臨床有效性和安全性的考慮，不應單獨使用LABA［1］。

本文中，4組患兒治療前、后PEFam、PEFpm、FEV1占預計值的百分數的比較，4組患兒治療前、后日間及夜間哮喘癥狀評分的比較均表現為治療后第1周及第4周與治療前相比，吸入治療無論單用糖皮質激素或糖皮質激素聯用長效β2受體激動劑均有顯著性差異（P＜0.05）。治療后第8周、第12周及第24周與第4周相比差異無顯著性。而4組間的比較差異無顯著性。而使用短效β2受體激動劑方面4組患兒組間及用藥前、后均無顯著性差異。說明本文中大部分患兒可以單用吸入糖皮質激素就能達到治療效果。如果病情較重或病程較長者治療初期可以先試用聯合制劑，待病情穩定后改為吸入糖皮質激素。但本文中病例較少且不是雙盲，只能作為臨床參考。

［1］ 中華醫學會兒科學分會呼吸學組，《中華兒科雜志》編輯委員會.兒童支氣管哮喘診斷與防治指南〔J〕.中華兒科雜志，2008，46（10）：745－753.