肝癌免疫治療的研究現狀及進展

李宛真 譚玲玲 丁維俊

(成都中醫藥大學 成都 610000)

肝癌(hepatocarcinoma,HCC)是我國常見的惡性腫瘤之一,目前主要的治療方法有手術切除、肝血管栓塞化療、射頻治療、生物反應修飾劑治療等。放化療最大的缺點是其殺傷沒有針對性,副作用大,易造成機體繼發性損傷,且即使是根治性手術也只能解決局部問題,術后復發率及轉移率極高,預后差。研究表明腫瘤的發生發展與機體的免疫系統密切相關,免疫逃避是其主要原因之一。如何打破機體的免疫耐受、激活機體殺傷腫瘤的功能,是當前腫瘤免疫治療的主要方向。目前,肝癌免疫治療策略有如下幾種。

1 主動免疫(active immunity)

主動免疫是指利用腫瘤細胞的特異性抗原,誘導機體產生特異性免疫,從而主動地殺傷腫瘤細胞。目前用于臨床的肝癌主動免疫包括樹突狀細胞疫苗、腫瘤細胞疫苗和異種重組甲胎蛋白疫苗。

1.1 樹突狀細胞疫苗

樹突狀細胞(Dendritic Cell,DC)是目前已知的體內功能最強的抗原提呈細胞。DC最大的功能是能強有力地激活靜息T細胞。由于許多腫瘤患者缺乏功能性DC而不能激發抗原特異性T細胞應答,故在體外誘導功能性DC用于主動免疫治療具有重要意義。目前實驗多采用細胞因子或轉錄因子激活、或熱休克蛋白及腫瘤細胞負荷DC,制成DC疫苗,再將這些致敏的DC疫苗回輸體內,以誘導機體產生有效地腫瘤免疫排斥力。黑色素瘤基因(MAGE-1)在肝癌中表達率高達80%,提示可作為免疫治療的攻擊靶點。吳鳴宇等[1]應用MAGE-1多肽負載的DC在體外誘導出高度特異性的抗癌免疫應答。腫瘤睪丸抗原(CT)是20世紀90年代發現的腫瘤特異性抗原,除睪丸外的正常組織中均不表達,而在多種腫瘤組織中高表達[2]。腫瘤睪丸抗原NY-ESO-1是CT抗原免疫原性最強的一類抗原。研究表明NY-ESO-1在肝癌組織中有較高的表達率(30%-40%)。張文敏等以原核表達純化的NY-ESO-1蛋白肽為抗原沖擊DC,體外誘導特異性CTL對肝癌細胞株的殺傷作用,結果提示經融合蛋白肽刺激的DC能有效刺激T細胞的增殖,誘導CTL產生。

1.2 肝癌腫瘤疫苗

肝癌腫瘤疫苗是將自身或異體同種肝癌細胞經過物理、化學及生物因素的處理,改變或消除其致瘤性,保留免疫原性,回輸入體內,刺激機體產生特異性免疫應答。Yang等通過研究表明,給小鼠肝癌模型注射H22自體腫瘤全細胞疫苗,誘導產生特異性免疫反應,生存時間顯著延長。

1.3 甲胎蛋白(AFP)多肽疫苗

AFP不僅是診斷肝癌的標志物之一,同時也可做為肝癌的潛在免疫治療靶點。AFP多肽疫苗為激發抗肝癌的腫瘤特異性免疫反應。Butterfield等報道10例Ⅲ～Ⅳ期肝癌患者接受AFP多肽沖擊的自體DC疫苗治療,6例顯示出AFP特異性T細胞增加,6例顯示合成IFN-γ的AFP特異性T細胞比例增加。研究提示以AFP為靶點的疫苗具有免疫活性。

2 過繼免疫治療(adoptive immuno Therapy,AIT)

ATT是一種將具有抗瘤活性的免疫細胞諸如:LAK、TIL、CTL細胞、細胞因子誘導的殺傷細胞(CIK細胞),轉移給腫瘤患者的被動免疫治療方法.

LAK細胞是用高濃度IL-2激活的腫瘤患者自體或正常供體的外周血單個核細胞,LAK細胞在體外有廣譜的抗自體及異基因腫瘤的活性,為MHC抗原非限制行殺傷,LAK細胞與瘤細胞接觸可直接溶解、并殺傷瘤細胞。

TIL細胞是腫瘤組織分離出來的淋巴細胞經IL-2培養而產生的。腫瘤殺傷活性為MHC限制性,即自體腫瘤特異性殺傷細胞。在體外同樣數量的TIL細胞的抗瘤活性比LAK細胞強100倍,但在體內其抗瘤活性并未較體外有明顯增加。

CTL細胞為特異性多肽抗原體外誘導單核細胞克隆,多采用MAGEs的抗原肽對患者的外周血單個核細胞進行刺激、致敏、增殖后回輸體內。

CIK細胞是一種新型免疫活性細胞。其表面既有T細胞表面標志(CD3),又有NK細胞表面標志(CD56),因而兼有T細胞抗瘤活性和NK 細胞非MHC限制性殺瘤特點。具有增殖快、殺瘤活性高、毒副作用低等優點。抗瘤機制可能是通過黏附分子LFA/ICAM-1途徑與腫瘤細胞結合后,分泌含大量BLT酯酶的顆粒,這些顆粒能穿透細胞膜,導致腫瘤細胞的裂解。研究表明將CIK和同源DC共培養后,DC分泌IL-12明顯增加,并使CIK對腫瘤細胞殺傷活性明顯增加。

3 結語

目前,多種激活機體免疫的策略已體現出其優越性,尤其是在降低術后復發和轉移,延長生存期,提高生活質量等方面發揮了積極的作用。雖然免疫治療也有一定的副反應,但相信隨著研究的不斷深入,這些問題都會迎刃而解,從而發揮出更大的臨床應用價值。

[1]吳鳴宇,蔡兵.MAGE-1多肽負載樹突狀細胞對人肝癌細胞的體外殺傷作用[J].中國臨床醫學,2008.

[2]張文敏,+陳裕慶.NY-ESO-1致敏樹突狀細胞誘導的CTL對肝癌細胞株的特異性殺傷作用[J].中國腫瘤生物治療雜志,2009.