艾滋病合并馬爾尼菲青霉菌感染19例臨床研究

王文文 潘明安

1.中山大學附屬第三醫院血液科（中山大學血液病研究所），廣東廣州 510630；

2.中山大學附屬第三醫院呼吸內科（中山大學呼吸疾病研究所），廣東廣州 510630

馬爾尼菲青霉菌 （PM）感染引起馬爾尼菲青霉菌?。≒SM），在免疫功能正常時發病率極低且病灶局限，但在免疫功能缺陷人群，尤其艾滋病（AIDS）患者發病率明顯升高，易形成播散性感染。此病在東南亞地區發病率高，廣東地區由于較溫暖、潮濕，適合該菌生長，同時隨著HIV的流行增加，PSM的發病率呈現逐年上升趨勢[1]。本文筆者對本院確診為AIDS合并馬爾尼菲青霉菌感染的19例患者的臨床資料進行分析，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

2003年1月～2011年12月本院確診為AIDS合并馬爾尼菲青霉菌感染共19例，其中，男15例，女4例，年齡36～69歲，其中，合并呼吸道細菌感染10例，腸道細菌感染2例，乙型肝炎病毒攜帶者2例。

1.2 診斷標準

HIV診斷符合2006年 《中國艾滋病診斷與治療指南》，所有標本均經過本院和廣東省疾病預防控制中心 （CDC）確證為HIV陽性，馬爾尼菲青霉菌感染的診斷以血或者骨髓培養陽性為金標準[2]。采用NCCLS推薦的濃度梯度法檢測氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B和5-氟胞嘧啶對馬爾尼菲青霉菌的敏感性。

1.3 檢驗方法

分析19例患者的臨床表現、體征、實驗室檢查結果、胸部影像學特點，并對病例進行血和骨髓培養及藥敏試驗。

2 結果

2.1 臨床癥狀及體征

本組所有病例均有發熱，多為高熱，熱型呈弛張熱及不規則熱。臨床表現為咳嗽、咳痰13例（68.42%），表現為皮疹10例（52.63%），均為多個，多發生在頭面部和軀干上部，初為斑丘疹，高出皮膚，漸發展為皰疹、膿皰疹，伴瘙癢，易破潰，破潰后溢出膿性分泌物，干燥后結痂。全部病例都有中度以上貧血、消瘦，體重下降均達10%以上。有12例（63.16%）患者伴有不同程度的淋巴結腫大，其中包括頸部淋巴結腫大9例（47.37%），腹股溝淋巴結腫大3例（15.79%）。肝大5例（26.32%），腹痛 4例（21.05%），脾大 2例（10.53%），腹瀉 2例（10.53%），腹水 2例（10.53%）。

2.2 實驗室檢查

19例患者中，血常規WBC>10×109/L有3例（15.79%），<4×109/L 有 12 例（63.16%），（4～10）×109/L 有 4 例（21.05%），全部病例HGB<110 g/L，<90 g/L者13例（68.42%）。所有患者血清清蛋白均<35 g/L，ALT>40 U/L有5例 （26.32%），AST>40 U/L 有 5例（26.32%），15例（78.95%）外周血 CD4+淋巴細胞<50×106/L，4 例（21.05%）為（50～100）×106/L。

2.3 影像學檢查

胸片或胸部CT發現肺部異常病變11例（57.89%），但均缺乏特征性，其中，表現為肺野斑片狀浸潤陰影5例（26.32%），肺間質性改變2例（10.53%），肺門腫大2例（10.53%），雙肺彌漫多發結節1例（5.26%），雙側胸腔積液1例（5.26%）。

2.4 病原學檢查

入院時根據患者病情，收集血和骨髓培養檢查。結果全部病例的血培養均可發現PM，提示為播散型PSM，8例（42.11%）骨髓穿刺行骨髓培養為陽性，2例（10.53%）腹腔穿刺行腹水培養為陽性。對血培養檢出的PM進行體外藥敏檢測，結果所有病例對伊曲康唑均敏感，18例（94.73%）對兩性霉素B敏感，15例（78.94%）對氟康唑敏感，14例（73.68%）對5-氟胞嘧啶敏感。

3 討論

青霉菌屬共有300多種，其中多數不致病，馬爾尼菲青霉菌（PM）是少數能使人體致病的青霉菌之一，它在正常健康人群感染率極低，在艾滋病患者中感染率較高。AIDS合并PM感染易在體內廣泛播散，病情發展快，導致治療成本高，是PM對人體致命的主要原因，因此，艾滋病與馬爾尼菲青霉菌雙重感染越來越受到關注。

本組病例年齡以青中年為主，追蹤流行病學可知傳播途徑以性接觸為主，提示目前HIV感染正在向一般人群蔓延。隨著AIDS發生率的增加，馬爾尼菲青霉菌感染病例也隨之增多，已成為艾滋病患者最常見的機會性感染，故現已把馬爾尼菲青霉菌感染作為艾滋病診斷的一個重要診斷線索[3]。

AIDS合并PSM缺乏典型的臨床表現，常因感染部位不同、疾病進展不同而有各種不同的臨床特征，故臨床容易漏診。AIDS患者免疫力下降，PM進入血液循環后向全身播散，最常累肺部和皮膚黏膜，內臟各器官如肝、脾、腎，漿膜腔如心包、腹膜及骨髓等受侵犯后可出現相應臟器損害的癥狀。本組資料顯示發熱、貧血、消瘦等為其共同臨床表現，以呼吸道感染為主的病例癥狀主要為發熱、咳嗽、咳痰，胸部影像學的改變無特異性特征，病原學可合并細菌、真菌感染，與細菌性肺炎、真菌性肺炎、結核不易區分，臨床較難鑒別[4]。皮膚受侵犯可有典型的皮疹，對診斷有一定提示意義，可通過取病理活檢及破潰分泌物培養以明確診斷。消化系統表現主要為腹瀉、腹痛、肝脾腫大、肝功能損害，需與腸道細菌感染相鑒別。血液系統常表現為不同程度的貧血、淺表淋巴結腫大，部分病例骨髓培養PM陽性，臨床需要注意與淋巴瘤相鑒別。由此總結，確診為AIDS的患者，出現發熱、貧血、消瘦，臨床出現呼吸道癥狀或者消化道癥狀、特異性皮疹以及肝、脾、淋巴結腫大，使用一般抗細菌治療效果不佳者，宜早行PSM相關的病原學檢查，對早期診斷和預后的改善至關重要。

本組病例中，大部分患者白細胞不高，小于4×109/L有12例，可能與晚期艾滋病患者免疫功能極度低下有關，也可能與細胞免疫功能被嚴重毀壞或者青霉菌對骨髓的抑制有關[5]。

PSM可分為局限型和播散型。PM的致病機制與宿主機體的免疫防御狀況密切相關，PM感染人體后可累及多個臟器，導致的病理改變包括化膿性炎癥、無反應性壞死性炎癥、肉芽腫等。馬爾尼菲青霉菌在37℃人體溫度條件下適合生長繁殖，且易侵犯血管，艾滋病患者由于T淋巴細胞免疫缺陷，極容易通過血液發生播散型感染[6]，使得PSM的兇險程度及病死率明顯高于其他真菌感染。本組病例血液中馬爾尼菲青霉菌均為陽性，提示血培養陽性率高，可作為馬爾尼菲青霉菌播散最重要的診斷依據。李凌華等[6]報道CD4+淋巴細胞計數小于50個/μL時容易發生PM播散感染，本組病例中CD4+細胞計數小于50×106/L的15例患者不僅血培養全部為陽性，并且其中8例骨髓培養和2例腹水培養找到該菌，可見馬爾尼菲青霉菌全身播散感染易發生在免疫功能極度低下的艾滋病患者，并累及多個器官，因此，臨床上對HIV感染患者出現前述臨床表現，并且CD4+細胞計數小于50×106/L，抗細菌治療效果不佳時，應盡早進行多部位取材培養或活檢，以提高診斷率。

播散性馬爾尼菲青霉菌病病情發展快，未經治療病死率高，及時、足量、有效的抗真菌治療，可使PSM長期緩解或治愈。咪唑類如氟康唑等由于價格相對較低且副作用較小，目前作為臨床治療的首選，但本組患者中體外培養敏感率僅為78.94%，Supparatpinyo K等[7]報道單用氟康唑治療AIDS合并PSM易復發。美國CDC推薦AIDS合并PSM的治療方案為兩性霉素B-伊曲康唑序貫療法[8]，不能耐受AMB副作用者可選用兩性霉素B脂質體，可明顯減輕毒副作用。

[1]歐汝志，盧祥嬋，李偉新，等.艾滋病合并馬爾尼菲青霉菌感染研究進展[J].中國熱帶醫學，2010，10（8）：1027-1028.

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[5]唐振祥.艾滋病合并馬爾尼菲青霉菌感染52例臨床分析 [J].中國皮膚性病學雜志，2008，22（5）：291-293.

[6]李凌華，唐小平，蔡衛平.101例艾滋病合并馬爾尼菲青霉病的臨床研究[J].中國艾滋病性病，2008，14（1）：12-14.

[7]Supparatpinyo K，Schlamm HT.Voriconazole as therapy for system in Penicillium marneffei infections in AIDS patients[J].Am J TropMed Hyg，2007，77（2）：350-353.

[8]Cristofaro P，Mileno MD.Penicillium marneffei infection in HIV-infected travelers[J].AIDS Alert，2006，21（12）：140-142.