缺血性心腦血管病治療中抗栓藥物的新進展

趙東輝

吉林省樺甸市人民醫院，吉林樺甸 132400

近年來隨著對缺血性心腦血管病病理生理機制的探討，進一步證明血小板的凝聚和血栓的形成起著重要作用。因此，防止血栓形成和溶解血栓是防治缺血性心腦血管病的關鍵。阿司匹林、蛇毒制劑、尿激酶的廣泛應用為缺血性心腦血管病的防治推向更新的一步。更新一代的抗栓藥將更趨于理想化。該研究就目前來研究的各類抗栓藥物做一簡要綜述，供臨床抗栓治療參考。

1 抗血小板藥物

抵克立得。這是一種新的強效抗血小板藥物，具有廣譜而特異的抗血小板作用。最近報道抵克立得對血管內細胞亦有作用，能降低細胞外基質中纖維結合蛋白，減少細胞表面的粘附功能和細胞的生長速度。

目前抵克立得主要應用于治療血管循環障礙引起的血栓性疾病的防治，如腦血栓、心肌梗塞和梗塞后復發、不穩定性心絞痛。美國和加拿大多中心臨床病例研究，采用隨機的、雙盲的、安慰劑對照試驗，用抵克立得在預防近期血管栓塞性腦卒中病人再發病腦卒中心肌梗塞或血管性致死方面總的療效評價，1072例腦卒中后1周～4個月參加本試驗，隨訪長達3年。安慰劑組中每年腦卒中、心肌梗死或心血管性致死總發生率為15.3%，抵克立得組為10.8%，表明應用抵克立得后相對危險率減少了30.2%。國內一組抵克立得治療冠心病不穩定性心絞痛30例，在原先血小板聚集率增高的病例，用藥后血小板聚集率明顯下降，心絞痛發作次數和硝酸甘油用最均明顯減少。

動物實驗和臨床應用表明抵克立得藥物毒性極低，可長期使用1～2年，與阿司匹林比較具有作用廣譜、特異性強、副作用小及療效顯著等優點。國內推薦劑量為250mgBid，是一種抗血小板凝聚作用的治療和預防血栓性疾病的最有前途的藥物之一。

魚油制劑：我國生產的多烯康膠丸是具有代表性的魚油制劑，含和總量達以上。據國內張乃吉報道，給161例高血脂癥和90例血小板凝聚率增高的患者服用多烯康膠丸5～10周，甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)和血小板凝聚率均明顯下降(P<0.01)，而高密度脂蛋白(HDL)升高。

多烯康膠丸的特點是無毒副作用，服用安全。經急性毒性試驗證實：大白鼠半數致死量(LD50)＞50g/kg,屬于無毒極,國內推薦劑量為 900～1800mg·hid。

(3)血小板膜糖蛋白（GP）復合物單克隆抗體：具有代表性的為 PAG、TE、OPG。

血小板在多種激動劑作用活化，發生變形，釋放GPIb/ma)復合物構型變化或其微循環改變暴露纖維蛋白原(Fg)的受體，FgAa鏈上的精一甘一門冬(RGD)與y鏈的羥基末端序列(KQAGDV)分別與GPIb/ma復合物的不同部位結合，因Fg特有的對稱重復結構，時期可同時與兩個血小板反應導致血小板凝聚，而但抗體就是阻斷或妨礙了GPIb/ma復合物與Fg結合部位，從而達到抗栓目的。

Robertson等的研究表明ASA并不能明顯增加再通率，前列環素及其類似物的特異性差、副作用大、且不能增加再通率。以TE3為代表，能抑制Fg與血小板結合，因其特異性好、親合力強、是抗栓較佳藥物之一。Gold等率先應用于I期臨床，16例不穩定性心絞痛患者使用TE3-F(ab)2后血小板聚集功能明顯受抑制和BT延長，但無明顯自發出血現象。亦無血小板數明顯下降，當BT為正常2倍以上時無心絞痛發作。

2 抗凝血藥

低分子量肝素近年來藥物動力學家對肝素不同組分的結構和作用作為廣泛研究發現低分子量肝素是一種理想的抗栓藥物。目前國外已生產應用于臨床的有法國Fradipqrine.Enoxaparine.CY222的德國的LMWH-1,2,3和瑞典的Fragmin等。另外還有中國的等10余種正處于臨床前研究或臨床試驗階段。具有以下基本作用特點：①抗Xa活性強，而凝血酶活性低。②促進纖溶作用。③增加血管內皮細胞的抗栓作用。

LMWH在臨床上應用愈來愈廣。目前已成功地運用于防治深靜脈血栓(DVT)、血液透析、心臟外科手術的體外循環和肝素誘導的血小板減少癥.還應用于治療播散性血管內凝血（DIC）。普通抗凝劑不適的特殊病人,心肌梗死及其引起局部缺血性疾病,中風、血管成形術、放療引起的血液高凝狀態。

抗血栓性類肝素：近年來從類肝素方面尋找抗栓藥物。例如半合成類甘肅多硫酸戊聚糖都有較強的抗活性和抗血栓作用。天然原料中提純的冠心舒、硫酸乙酰肝素和Org-10172也有突出的抗血栓作用。

組織性纖溶酶原激活劑（t-PA）是一種絲氨酸蛋白水解酶，它選擇性的與血栓表面的纖維蛋白結合，在局部做纖溶酶原產生纖溶酶使纖維蛋白水解，從而溶解血栓。只因其局部纖溶，而不產生全身性溶栓狀態。不具有抗原性，不引起過敏反應。重組的組織型纖溶酶原激活劑也具有選擇性溶解血栓作用，不影響血循環中纖溶系統，因而也不產生全身纖溶狀態，其半衰期短，血管再通效果優于尿激酶和鏈激酶，在急性心梗（AMI）發生3h內靜脈輸注90min后動脈開放率rt-PA為70%，SK為55%。

單鏈尿激酶型纖維蛋白溶酶原激活劑（SCUPA）和茴香酰化纖溶酶原鏈激酶激活劑復合物(APSAC)他們具有高度的選擇性溶栓作用，不影響全身纖溶系統，作用時間較長。血管再通率高。尋找理想的抗栓劑是國內外研究活躍的領域。新一代的抗栓劑的研究和生產為有效的防治血栓和有關疾病提供了重要手段。但長期的應用有效性、安全性以及詳細機制有待于進一步探索。