血小板輸注無效的相關因素及其干預措施的研究進展

黃 堅 陳藝丹

（1 廣西壯族自治區柳州市紅十字會醫院內科，廣西 柳州 545001；2 廣西壯族自治區柳州市紅十字會醫院輸血科，廣西 柳州 545001）

隨著科技的發展，成分輸血以其科學合理、針對性強、節約血資源的優勢被廣泛地應用于臨床。血小板輸注對于因血小板數量減少或功能缺陷引起的出血具有很好的治療作用。并且已成為各種血液病患者及放、化療患者的一種有效的支持療法。但患者多次輸血、妊娠或行器官移植術后容易產生血小板相關抗體，導致血小板輸注無效，使得臨床出血癥狀不能得到有效地改善。本文結合近幾年來國內外的研究進展，對引起血小板輸注無效的相關因素以及相應的合理應對措施進行了綜述如下。

血小板輸注無效（PTR）是指患者在輸注足量的血小板后，體內血小板的計數未得到有效地提高，且出血癥狀未有改善。目前，臨床上用于判斷PTR的依據有血小板的恢復百分率（PPR）、血小板的計數糾正增加指數（CCI）以及患者出血癥狀是否得到改善。由于輸注后患者出血癥狀的改善程度不容易量化，因此以PPR和CCI作為PTR的量化判斷依據[1]。計算公式：PPR= （輸注后的血小板計數-輸注前的血小板計數）×全血容量/（輸注血小板總數XP）×100%；CCI=輸注后的血小板增加數（個/μL）×體表面積（m2）/輸注血小板總數（×1011）。如果輸注后1h：CCI＜7.5×109/L，PPR＜30%可判斷為PTR。輸注后24h：CCI＜4.5×109/L，PPR＜20%，亦可判斷為PTR。

1 血小板輸注無效的相關因素分析

1.1 非免疫因素分析

1.1.1 輸注血小板的用時過長

血小板的輸注應該根據患者的最大耐受情況盡快地完成輸注，若輸注的時間過長則效果較差。

1.1.2 血小板自身質量的影響

在對血小板提取、保存、運輸的過程中均可能對血小板的質量造成影響。如制備過程中的離心損傷、血小板制備品的數量不足、血小板的保存時間過久、血小板的保存溫度控制不當、存儲過程中血小板得到激活、白細胞污染等。

1.1.3 患者發熱、感染癥狀的影響

當發熱時，人體會產生致熱源（如IL-6、IL-1、TNF等），能夠激活體內單核巨噬細胞系統，從而導致被抗體包裹的血小板被破壞清除，縮短了其存活期。處于感染期時，血小板所暴露的隱抗原會吸附IgG抗體，從而使血小板的消耗增加，縮短了其生存期[2]。特別是G-敗血癥對血小板的破壞更為明顯。

1.1.4 脾腫大

正常人體約有1/3的血小板在脾臟內貯留，當出現脾亢時易導致輸注后的血小板過度地滯留，從而增多血小板的破壞。有研究顯示[3]，對脾腫大患者給予血小板輸注，血小板的恢復率降低至20%左右。行脾切除術后能夠使血小板的恢復率增高至90%。

1.1.5 彌漫性血管內凝血

患者的凝血系統被激活以后，血小板的消耗量大大增加。對患者予以血小板輸注可能會形成大量的不牢固微血栓[4]。這些微血栓不但能夠消耗大量血小板，使出血情況進一步加重，而且還極易在心、腦血管以及肺部造成栓塞，嚴重威脅患者的生命安全。

1.1.6 藥物應用的干預

常見的鎮痛、消炎類藥物常會引起骨髓毒性非免疫及由于抗體的介入導致的血小板破壞。解熱鎮痛類藥物，如非甾體類的阿司匹林、吲哚美辛、吡羅昔康等，會干擾血小板的代謝，使血小板的結構、功能遭到破壞。常用的抗生素和抗菌藥物，如青霉素、鏈霉素、頭孢菌素、兩性霉素等，能夠造成由于骨髓毒性或抗體結合而導致的血小板破壞[5]。

1.1.7 骨髓移植

骨髓移植后，造血細胞處于恢復期，機體易發生免疫識別的暫時性紊亂，抗體的水平有所上升。移植物抗宿主病以及巨細胞病毒感染能夠使血小板相關免疫球蛋白（如PAIgG）的水平得到明顯提高，從而加快了循環中對血小板的清除速度。

1.2 免疫因素分析

1.2.1 與ABO血型抗原不合

在濃縮的血小板制品中混有紅細胞，且血小板自身表面也存在ABH抗原。ABH抗原主要是分布于血小板GPIb和血小板GHI上。隨著與患者自身ABO血型抗原不合的血小板輸注次數的增加，血小板的輸注失效率也逐漸上升。同時，如果當患者體內的ABO抗體的效價＞64時，輸入與患者自身ABO血型抗原不合的血小板也容易導致輸注失效。研究顯示[6]，輸入與自身ABO血型抗原相合的血小板時，出現的輸注失效率約為15%，而如果輸入不合的血小板時，輸注失效率則升高至50%。

1.2.2 抗HLA-Ⅰ類抗體的影響

血小板的表面有著復雜的抗原系統，包括相關抗原和特異性抗原。HLA-Ⅰ類抗原是主要的血小板相關抗原，是引發產生抗HLA-Ⅰ類抗體，導致血小板輸注無效的主要影響因素,占免疫因素的80%[7-9]。HLA-Ⅰ類的抗原性較強，輸注與HLA抗原不合的血小板制品易導致血小板發生同種免疫反應，從而使血小板輸注無效。

1.2.3 抗-HPA抗體的影響

抗-HPA抗體是一種同種血小板抗體，由于輸血、骨髓移植等免疫刺激而產生，常與HLA抗體共存。國內各地血液中心的血小板抗原基因檢測結果顯示：HPA-3、HPA-15的不配合率及同種免疫發生率較高。在血小板表面抗原的HPA-15數量少，且會隨著冷凍時間的增加而減少，因此如果檢測時不是取用新鮮的血小板而是長時間冷凍保存的則很有可能漏檢。HPA-3抗原的不穩定性同樣會造成檢測困難[10]。由于同一地域、同一種族間有高頻率的HPA等位基因存在，所以受血者與供血者出現不相合情況的可能性較小，由于血小板的抗-HPA抗體導致的血小板輸注無效極其少見，占免疫因素的1.7%[11]。

2 干預措施

對于引起血小板輸注無效的非免疫性因素，可以通過去除及控制相關的因素而得到有效解決。如保證血小板制品的可靠質量，根據患者情況盡快完成輸注，控制感染發熱癥狀，行脾臟切除術，禁服干擾藥物等。對于免疫性因素導致的輸注無效，主要采取以下干預措施：

2.1 采用除去白細胞的血小板制品

血液中的HLA抗原主要存在于白細胞上，因此在向患者輸注含白細胞的血小板后往往會產生HLA引起的同種免疫反應。采用過濾技術，不但能夠去除白細胞，而且能夠維持血小板的形態功能正常，保證血小板高回收率[12]。早在1989年美國已推廣輸注與ABO血型相合的去白細胞血小板。目前，我國國內也已廣泛推廣應用去白細胞血液制品。研究表明[13]，經白細胞過濾器處理后，血小板制品中的白細胞含量達到5×106以下，使HLA抗體的產生概率降至17%，無效率降至7%。起到了有效預防同種免疫反應發生，降低血小板輸注失效率的作用。

2.2 進行紫外線照射

對血小板制品進行紫外線照射能夠使具免疫活性的淋巴細胞以及抗原呈遞細胞滅活。通過對射線劑量的控制，能夠很好地抑制細胞的抗原性但對血小板的正常功能不影響，進而降低、預防同種免疫反應的發生。

2.3 利用γ射線照射

對血小板制品進行γ射線照射（控制劑量為20～30Gy）[14]，能夠破壞血小板表面存在的HLA同種抗原，從而降低同種免疫反應的發生。

2.4 應用免疫球蛋白

對患者進行大劑量的免疫球蛋白的靜脈注射，能夠封閉血小板表面的抗體，能夠有效地降低由于免疫因素而引發的血小板輸注無效[15]。但是，靜注免疫球蛋白的醫療花費高，療效時間較短，因此不適宜常規使用。

2.5 對血小板進行交叉配型

造成血小板輸注無效的原因有很多，為了解決由于同種免疫反應所導致的輸注無效，選取與ABO血型抗原、HLA、HPA交叉配型均相合的血小板進行輸注是較為經濟適用的措施[16-18]①HLA配合試驗。是指確定受血者的HLA血型后，找出與之配型相合的血小板提供者。通過該方法能夠有效地避免由于HLA同種免疫而引起的血小板輸注無效。但是，此法帶有一定的使用局限性。應用此方法需要建立大樣本的供血者數據庫，并且容易將那些雖然與受血者的HLA配型有差異但依然存在有效性的血小板排除。當臨床患者對供血者的血小板反應率達70%以上時，只能應用此法。②抗體特異性的預測法。在進行血小板輸注前，對受血者HLA抗體的特異性進行檢測，選擇缺失與受血者KLA抗體相應抗原的血小板進行輸注。③血小板的交叉配型試驗。此法較HLA配合試驗更為經濟適用，操作方便，易被醫務人員所接受。但是，相容血小板的輸注僅能保證當次使用的有效性，不能夠完全保證再次輸注時刺激機體產生抗體。目前，國內的上海、深圳等多個血液中心已經建立了基因型的供血者血小板數據庫，為有效解決血小板輸注無效提供了有利的平臺。

2.6 使用免疫抑制劑

合理地應用免疫抑制劑對于逆轉同種免疫反應有一定地效果[19]，但是用藥后至少2周才會發生抗體的減少，因此，不宜用于需要血小板的支持療法見效快的患者。

2.7 血漿置換

對于行腎移植術后有免疫反應產生的患者，采用血漿置換與免疫抑制聯合治療的方法，使同種抗體得到清除。應用葡萄糖球菌蛋白A加血漿行免疫吸附后，進行血小板的輸注，受血者的血小板輸注無效情況將得到明顯好轉[20]。

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