IL-13與氣道高反應(yīng)的作用機制及研究進展

辛 琪 李浩嫙

（中國醫(yī)科大學(xué)，遼寧 沈陽 110000）

AHR是指呼吸道對非抗原性刺激呈高度敏感而產(chǎn)生過強的支氣管平滑肌收縮反應(yīng)，引起氣道狹窄和氣道阻力增加的狀態(tài)，是支氣管哮喘的主要特征和診斷依據(jù)。IL-13被認為是參與哮喘的主要細胞因子，與AHR的發(fā)生密切相關(guān)，近年來已成為AHR及哮喘相關(guān)性研究的熱點。

本文旨在探討IL-13引起氣道高反應(yīng)性的作用機制及以IL-13為靶點的AHR治療方面的研究進展。

1 IL-13的來源

IL-13主要由活化的Th2細胞、CD8+T細胞、肥大細胞、氣道平滑肌細胞、NK細胞、NKT細胞等一些AHR相關(guān)細胞產(chǎn)生。

1.1 Th2細胞

Th2細胞由CD4+T細胞分化而來，被激活的Th2淋巴細胞可以分泌多種細胞因子（IL4，IL-5，IL-13等）及粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子。過敏性哮喘患者外周支氣管的組織學(xué)切片及支氣管肺泡灌洗樣本中被激活的CD4+T淋巴細胞及IL-13等細胞因子的數(shù)量有明顯的增加。

1.2 CD8+T細胞

CD8+T細胞缺乏的小鼠經(jīng)過敏原刺激后，氣管旁淋巴結(jié)（PBLN）及肺泡灌洗（BALF）檢測顯示呈現(xiàn)IL-13水平的明顯下降。經(jīng)CD8+T細胞重組后，小鼠其AHR的建立及IL-13水平恢復(fù)到與對照組相同程度。說明CD8+T細胞既可能直接參與IL-13的產(chǎn)生，也可能通過調(diào)節(jié)其他細胞從而間接增強了IL-13的釋放。

1.3 NKT細胞

NKT細胞缺陷小鼠經(jīng)過敏原刺激后，不會出現(xiàn)AHR，但移植恢復(fù)小鼠NKT細胞后，可重新出現(xiàn)AHR。這一結(jié)果提示了實驗小鼠缺乏可以產(chǎn)生IL-4和IL-13的NKT細胞，而最終原因則是實驗鼠缺乏NKT細胞的恒定T細胞受體所致的可能性。

2 IL-13的信號傳導(dǎo)

IL-13與特異性的IL-13受體結(jié)合后，活化Janus激酶（JAK），導(dǎo)致受體磷酸化，進一步磷酸化信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄因子（STAT6）[1]，使其與靶基因調(diào)控因子結(jié)合并激活靶基因，調(diào)控基因表達，發(fā)揮IL-13的生物學(xué)作用。

3 IL-13對過敏原誘發(fā)的AHR的作用

越來越多的證據(jù)顯示，IL-13可通過促進杯狀細胞增生[2]，提高黏液分泌使氣道壁增厚[3]，IL-13可以增加血管內(nèi)皮細胞黏附分子（VCAM-1）的表達，促進嗜酸性粒細胞及T細胞在支氣管黏膜層的選擇性聚集[4]。氣道內(nèi)IL-13的過度表達也顯示了炎癥和黏液過度分泌的現(xiàn)象，并最終導(dǎo)致明顯的肺纖維化。

4 IL-13引起AHR的機制

IL-13在誘發(fā)AHR過程中起到關(guān)鍵性作用，IL-13缺乏的小鼠即使在嗜酸性肺部炎癥及活性Th2的內(nèi)環(huán)境下，仍不能建立過敏原誘導(dǎo)的AHR；引入外源性IL-13可直接激活通路誘導(dǎo)ARH產(chǎn)生，而不依賴于嗜酸細胞、黏液過度分泌及IL-4的表達。

IL-13在誘發(fā)AHR機制尚未完全明確，可能通過以下方式：

4.1 直接作用誘導(dǎo)無氣道炎癥情況下的AHR

IL-13直接作用于氣道平滑肌細胞，促進平滑肌細胞增生[5]。活化的內(nèi)源性IL-13刺激肺成纖維細胞的增值，促進了炎性介質(zhì)的產(chǎn)生和炎性細胞聚集[6]，使平滑肌細胞產(chǎn)生過度收縮的現(xiàn)象。

4.2 上調(diào)自身及受體水平

氣道平滑肌細胞表達IL-13受體復(fù)合物（IL-13R和IL-4R）。研究證明，抗原暴露后，IL-13Rα1和IL-13Rα2均明顯升高，推斷IL-13可能通過上調(diào)支氣管平滑肌IL-13的自身水平及其功能性受體的水平促進IL-13介導(dǎo)的信號傳遞。

4.3 上調(diào)重要的信號傳導(dǎo)通路因子

IL-13上調(diào)了哮喘肺組織上白細胞介素相關(guān)mRNA及蛋白的水平[7]，刺激粒細胞集落刺激因子的產(chǎn)生，促進氣道黏膜出現(xiàn)黏液過度分泌及炎性反應(yīng)現(xiàn)象。IL-13通過激活STAT6及核因子NF-κB引起人類支氣管平滑肌上RhoA的上調(diào)，促進支氣管平滑肌收縮。

4.4 Th1/Th2失衡

正常生理狀態(tài)下，各細胞因子的含量相對固定，這也使得Th1與Th2兩種源細胞在內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定是呈Th1/Th2平衡狀態(tài)。當AHR誘發(fā)因素產(chǎn)生時，IL-13的異常升高便打破了這一平衡，由Th2分泌的IL-13不僅促進IgE的合成，還可下調(diào)IL-12及IFN-γ等由Th1產(chǎn)生的細胞因子的分泌，使Thl/Th2失衡。

4.5 IL-13抑制COX活性

前列腺素E2（PGE2）是對白三烯合成起負向調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)，受環(huán)氧化物酶（COX）調(diào)節(jié)。IL-13通過抑制COX的活性，減少PGE2的釋放，從而提高白三烯這一重要促炎因子產(chǎn)物的水平。

5 IL-3靶向的哮喘治療

5.1 免疫中和

Henn等[8]在實驗中發(fā)現(xiàn)，由于較小的全身免疫效應(yīng)，因此IL-13較IL-4更有利于作為AHR的治療靶點。IL-13特異性抗體可以減少IL-13，同時增加IL-12的產(chǎn)生，通過對IL-12/IL-13軸的調(diào)節(jié)，減輕了氣道阻力及黏液分泌，緩解氣道高反應(yīng)。

5.2 siRNA抑制STAT6表達

siRNA可以抑制STAT6相關(guān)蛋白CCL26的表達，也可對IL-13或IL-4驅(qū)動的嗜酸細胞趨化因子產(chǎn)生下游功能抑制作用，mRNA的表達被明顯抑制。肺內(nèi)應(yīng)用siRNA進行的針對性治療具有可行性。

5.3 胸腺素α1調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡

胸腺素α1具有突出的免疫調(diào)節(jié)功能，它既能下調(diào)由Th2產(chǎn)生的IL-4、IL-13等細胞因子水平，行使其對IgE的間接抑制作用，也可促進受Th1調(diào)控的有益細胞因子產(chǎn)生，糾正Thl/Th2在AHR中的失衡狀態(tài)。

5.4 糖皮質(zhì)激素

激素治療過敏原誘發(fā)的AHR目前仍存在較大爭議。最近的研究表明，潑尼松可以通過抑制由核因子NF-κB誘發(fā)的轉(zhuǎn)錄過程，抑制由IL-13和THF-α誘導(dǎo)的RhoA的上調(diào)，抑制AHR的發(fā)生。

隨著人們對AHR相關(guān)細胞因子及信號傳導(dǎo)通路研究的逐步深入和完善，將為免疫學(xué)多靶點治療打下更堅實的理論基礎(chǔ)，為認識及治療哮喘提供更廣闊的思路。

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