氟喹諾酮類藥的藥理特點

王明強

（桂陽縣人民醫院，湖南 郴州 424400）

氟喹諾酮類藥物是指C-6位上接上了氟原子的第三代喹諾酮藥物，與前兩代相比，其在藥物代謝動力學和臨床應用方面都得以擴大。由于β-內酰氨類和氨基糖苷類藥物的耐藥性的不斷增加，氟喹諾酮類藥物得到越來越廣泛應用[1-3]。為使在臨床上正確地使用氟喹諾酮類藥物，本文就它們的藥理特點做一簡單的綜述。

1 抗菌譜廣

1.1 革蘭陽性球菌和革蘭陰性桿菌

本類藥物抗菌譜廣，抗菌活性強，屬于快速殺菌藥。對革蘭陽性球菌，具有強烈的抗菌作用，對革蘭陰性桿菌，包括綠膿桿菌在內具有強大的殺菌作用，對金黃色葡萄球菌及產酶金黃色葡萄球菌、鏈球菌、軍團菌也有良好抗菌作用；某些品種對結核桿菌、支原體、衣原體及厭氧菌也有作用，但抗菌活性較對腸桿菌科細菌差。環丙沙星、妥蘇沙星、氧氟沙星、培氟沙星、司帕沙星等均具有殺菌作用，其中以環丙沙星為最強，諾氟沙星對革蘭陽性球菌幾乎無效。本類藥物對多數腸桿菌科細菌有良好的殺滅作用，其中以環丙沙星為最強，依次為司帕沙星、妥蘇沙星、左氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、依諾沙星、諾氟沙星。本類藥物對奈瑟菌屬的作用以司帕沙星的活性為強，并且強于頭孢噻肟，頭孢他啶等。本類藥物對流感嗜血桿菌的抗菌活性依次為：司帕沙星＞環丙沙星＞氧氟沙星＞培氟沙星。

1.2 其他菌屬

本類藥物對綠膿桿菌的抗茵，厭氧菌，結核分枝桿菌，衣原體和支原體有很強的抗菌活性。

2 抗菌作用機制

2.1 DNA回旋酶

本類藥物主要通過抑制細菌內的DNA回旋酶，使細菌不能合成mRNA和蛋白質，DNA不能復制，進而影響染色體的形成，使細菌最終不能分裂和死亡，因而被稱為為快速殺菌劑。

2.2 改變細胞壁糖肽的構成

喹諾酮類藥物通過改變細胞壁多糖肽的成分，使糖肽降解而出現菌體溶化裂解。

2.3 誘導DNA和SOS修復

喹諾酮類藥物通過誘導DNA和SOS修復，使藥物在發揮抑制DNA回旋酶的同時，引起DNA的錯誤復制，從而造成基因突變變和細菌死亡。

3 氟喹諾酮類藥物的耐藥機制

3.1 改變藥物的作用靶點

基因突變引起靶酶DNA螺旋酶的改變，使細菌DNA螺旋酶A亞單位發生突變，使喹諾酮類藥物與酶的親和力下降，以致阻滯藥物和酶相結合。DNA螺旋酶又常稱為拓撲異構酶Ⅱ，是一個四聚體，由2個A亞基和2個B亞基組成，分別由gyrA和gyrB編碼，DNA螺旋酶催化DNA逆向超螺旋，當喹諾酮類藥物抑制此酶活性時，將阻止DNA復制、修復、轉錄，染色體分離及其他功能，從而達到殺菌目的。這是主要的耐藥機制。拓撲異構酶Ⅳ的改變，產生對藥物的低水平耐藥。當拓撲異構酶Ⅱ、Ⅳ均發生變化，則耐藥程更大。

3.2 降低細胞膜膜通透性

這是由于腸桿菌科中的大腸埃希菌，粘質沙雷菌，陰溝桿菌，肺炎克雷伯君，等的外膜膜孔蛋白的減少或缺失，影響了細菌膜對藥物的通透性，致使細菌對藥物的攝入減少，從而產生耐藥性，這與細菌低藥物濃度行有關。在革蘭陽性菌中，對喹諾酮類藥物的膜通透性了解還不夠，但金黃色葡萄球菌的細胞質膜存在著對喹諾酮類藥物的流出泵，使藥物流出細胞增加，導致細菌體內藥物濃度下降，使喹諾酮類藥物在細菌體內蓄積減少而產生耐藥性。因本類藥物作用機制獨特，并且與其他藥物無交叉耐藥現象，因而可以和β-內酰胺類、氨基糖苷類、大環內酯類等藥物聯合應用，以增強其抗菌作用。

3.3 質粒介導的耐藥性

近年來發現，金黃色葡萄球菌具有質粒攜帶耐藥性基因，除此之外也發現其他細菌具有質粒攜帶耐藥性基因，命名為qnr。

3.4 主動排出系統

細菌細胞膜上的一類蛋白質，在能量的支持下，可將藥物選擇性或非選擇性地排出細胞。在多種細菌中都已發現各種各樣的主動排出系統，對革蘭陰性桿菌研究得最為詳盡。由于膜蛋白可將許多不同結構的抗生素主動排出菌體，從而容易造成細菌的多重耐藥，膜蛋白的活性要依賴跨膜的質子梯度。在臨床分離的耐藥株中，已發現旋轉酶突變與排出性耐藥機制共同存在，多重耐藥機制在同一菌株中的同時存在，容易產生對藥物的高耐藥性。

4 抗生素后效應

抗生素后效應（PAE）是指抗生素或抗菌類藥物作用于細菌一段時間后撤藥，血藥濃度已低于MIC值時，細菌生長繁殖受抑制的作用仍可持續一段時間的現象。本類藥物應用于機體后，體內血藥濃度已低于MIC值時仍有1～6h的抗菌活性，這可以幫助臨床減少給藥次數，減輕醫療負擔，而不影響療效。

5 藥物代謝動力學特點

5.1 口服吸收良好

本類藥物無論口服或非口服均可達到滿意的血藥濃度，并且胃腸道反應少。但本類藥物可整合多價陽離子，使其吸收減少。因而，當本類藥物與抗酸藥物含金屬離子的藥物合用時，需間隔2～4h。

5.2 體內分布廣

本類藥物體內分布廣，幾乎可以到達機體的任何組織器官，如胃腸道、呼吸道、泌尿道生殖道、漿膜腔和骨組織。這與其與血漿蛋白的結合率低有關。

5.3 多數藥物通過肝臟代謝轉化或經由腎臟排泄

本類藥物經由肝臟或腎臟排泄，因而奔雷藥物適用于泌尿系統，腸道的感染。根據品種不同而差別較大，部分以原形由腎臟或膽汁排泄。兼有上述二種途徑排泄的藥物的半衰期短，如環丙沙星、諾氟沙星、氧氟沙星，而司帕沙星、雙氟沙星主要由腎臟以原形排出，半衰期長。

6 毒不良反應少

本類藥物的毒不良反應輕，總發生率在5%左右，主要表現為胃腸道反應，如惡心、嘔吐、上腹部不適、食欲減退及便秘等。部分患者可出現頭昏、頭痛、失眠、情緒不安等神經精神癥狀，少數患者有中樞神經系統毒性，如興奮，驚厥。極個別患者可有皮膚瘙癢、皮疹或過敏反應，光敏反應，軟骨損傷，肝、腎炎，心臟毒性。由于本類藥可進入乳汁并且主要作用于DNA旋轉酶故而不宜用于哺乳期婦女、孕婦及骨骼發育不成熟兒童；因其具有神經精神作用，不宜用于中樞神經系統疾患和癲癇患者。

綜上所述，氟喹諾酮類藥物由于其作用廣泛，組織利用率高，耐藥率低，不良反應少，是臨床值得推廣使用的藥物。可廣泛應用于呼吸道、胃腸道、泌尿生殖道感染、皮膚軟組織感染、骨骼系統感染及外科傷口感染。

[1]李福杏,李光沐.九十年代國際新型抗菌藥─氟喹諾酮類[J].四川畜禽,1997(11):25-26.

[2]郭根和,潘葳,蘇德森,等.離子對高效液相色譜法同時測定魚類中四種喹諾酮類藥物的殘留[J].色譜,2005,23(4):401-403.

[3]李眉.氟喹諾酮類藥物分析方法進展[J].藥物分析雜志,1998,18(6):56.