亞低溫治療重型顱腦損傷的現(xiàn)狀和進(jìn)展

姚 楊 賴登明 裘五四 方 曉 肖 芽 徐 敏

（杭州師范大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，浙江杭州 310036)

重型顱腦損傷是神經(jīng)外科的常見病，由于原發(fā)性腦損傷和由于腦組織缺血、缺氧等導(dǎo)致的繼發(fā)性腦損傷，至今病死率和致殘率仍高達(dá)50%左右。研究表明，臨床選擇32～35℃亞低溫治療對(duì)腦損傷和腦缺血具有明顯保護(hù)作用。近數(shù)十年來(lái)亞低溫治療缺血缺氧性腦損傷的基礎(chǔ)和臨床研究表明有明確的效果，但對(duì)亞低溫治療重型顱腦損傷意見不一，現(xiàn)進(jìn)行綜述。

1 亞低溫治療重型顱腦損傷的溫度控制指標(biāo)

目前對(duì)“亞低溫”的概念一致，即將腦溫控制在，32～35℃左右，或者更為確切的概念是“目標(biāo)溫度控制管理”，即將溫度控制在目標(biāo)范圍內(nèi)。嚴(yán)格來(lái)講，“目標(biāo)溫度”應(yīng)以腦組織溫度為準(zhǔn)，一般將測(cè)量溫度的探頭置入血腫腔或者腦組織表面下1cm以下；臨床應(yīng)用時(shí)考慮到感染等并發(fā)癥的防治及實(shí)際應(yīng)用條件，可將溫度探頭置入硬膜外、鼻咽部等部位，但這些部位與實(shí)際腦組織溫度相差1℃左右。

2 亞低溫治療重型顱腦損傷的機(jī)制

大量動(dòng)物試驗(yàn)研究和臨床實(shí)踐表明，亞低溫對(duì)重型顱腦損傷的治療效果顯著，但亞低溫的腦保護(hù)作用機(jī)制尚不十分清楚，研究表明亞低溫治療是通過(guò)“多途徑”起到腦保護(hù)作用：

2.1 保護(hù)血腦屏障，抑制白三烯B4生成，減輕腦水腫，降低顱內(nèi)壓。研究通過(guò)對(duì)比正常腦溫和30℃低溫治療腦損傷動(dòng)物，發(fā)現(xiàn)30℃低溫治療動(dòng)物傷后血腦屏障未被破壞，而正常腦溫動(dòng)物血腦屏障破壞明顯[1,2]。國(guó)內(nèi)外的臨床研究證實(shí)亞低溫治療，能降低腦損傷病人的高顱壓，改善預(yù)后，提高生存質(zhì)量。

2.2 降低腦耗氧量，延緩能量代謝的耗竭，減輕乳酸的堆積。亞低溫時(shí)，腦細(xì)胞代謝反應(yīng)減慢，同時(shí)ATP合成速度減慢，但對(duì)于前者的抑制作用明顯大于后者，從而通過(guò)亞低溫治療，提高機(jī)體對(duì)缺血缺氧的耐受力，大大減少無(wú)氧代謝，延緩能量代謝的耗竭，從而減少乳酸堆積[3,4]。

2.3 減少腦細(xì)胞損害，提高免疫功能恢復(fù)。亞低溫治療對(duì)比常溫治療，能夠有效地使腦損傷后腦細(xì)胞蛋白的合成水平恢復(fù)正常，尤其是使重要的細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白微管相關(guān)蛋白2（MAP2）含量不至于減低過(guò)多，從而可以促進(jìn)腦細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的恢復(fù)[5]。亞低溫具有減少腦細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白的破壞，促進(jìn)缺血后蛋白合成抑制的恢復(fù)，促進(jìn)蛋白激酶活力恢復(fù)，保護(hù)免疫功能的作用[6]。臨床研究表明亞低溫治療組T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率、自然殺傷細(xì)胞活性及CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞均顯著升高[7,8]，對(duì)顱腦傷患者免疫功能具有保護(hù)作用。

2.4 抑制腦缺血后內(nèi)源性有害因子的生成和釋放。腦損傷會(huì)導(dǎo)致內(nèi)源性有害因子增多，如乙酰膽堿、多巴胺、去甲腎上腺腺素、5-羥色胺等，從而導(dǎo)致腦細(xì)胞的繼發(fā)性損害。研究表明，亞低溫能降低腦脊液中乙酰膽堿等含量，減輕神經(jīng)元的毒性作用，從而有效地減輕繼發(fā)性腦損傷發(fā)病過(guò)程[9,10]。

3 亞低溫治療檢測(cè)的指標(biāo)

亞低溫治療期間，除一般的重型顱腦損傷監(jiān)測(cè)指標(biāo)，如血常規(guī)、生化指標(biāo)、患者的意識(shí)瞳孔等外，特別需要注意以下指標(biāo)的監(jiān)測(cè)：

3.1 腦溫、體溫、血壓、心率等體征

亞低溫治療期間，溫度的監(jiān)測(cè)極其重要。亞低溫治療的開始階段應(yīng)盡快達(dá)到“TTM”，而在結(jié)束階段，做到緩慢恢復(fù)到正常體溫。

3.2 顱內(nèi)壓

重型顱腦損傷患者進(jìn)行顱內(nèi)壓監(jiān)護(hù)屬于顱腦損傷治療的指南內(nèi)容，而亞低溫治療更加需要注意顱內(nèi)壓的監(jiān)護(hù)。13項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究表明，亞低溫對(duì)顱內(nèi)高壓患者具有良好的降低顱內(nèi)壓、改善臨床預(yù)后的效果；另外的研究表明，若亞低溫治療時(shí)若顱內(nèi)壓偏低，則亞低溫治療效果不佳。

3.3 電解質(zhì)

針對(duì)42例重型顱腦損傷（GCS≤8分）患者病例，研究發(fā)現(xiàn)亞低溫和常規(guī)治療組在降溫前及復(fù)溫后血K+、Na+、Mg2+無(wú)明顯差異，而降溫期間亞低溫組血K+、Mg2+水平逐漸降低。提示實(shí)施亞低溫期間應(yīng)注意要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)其電解質(zhì)變化[11]。而電解質(zhì)在神經(jīng)傳導(dǎo)方面起著重要作用，低Mg2+可引起心律紊亂、神經(jīng)肌肉的興奮性增高、高血壓和血管收縮，低Mg2+血癥有增加病死率的危險(xiǎn)[12,13]。低K+血癥也可引起心律紊亂，特別是對(duì)于有心肌缺血、左室肥大的患者更易引起，低K+可伴發(fā)肌肉萎縮、橫紋肌溶解、腎功能衰竭、高血糖癥[14]。

3.4 丙二醛含量和超氧化物歧化酶活性等指標(biāo)。實(shí)驗(yàn)將17只犬做腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ停芯拷Y(jié)果表明，亞低溫治療后腦組織MDA含量明顯低于常溫治療缺血?jiǎng)游铮鳶OD不僅較常溫治療缺血?jiǎng)游锷撸遗c正常動(dòng)物無(wú)顯著性差異

其機(jī)制可能是缺血再灌注早期氧自由基大量生成，而再灌注4h后，亞低溫治療減少了組織對(duì)SOD的消耗，而且亞低溫保護(hù)其他抗氧化酶如過(guò)氧化氫酶等，對(duì)SOD起保護(hù)作用[15,16]。另有研究發(fā)現(xiàn)在腦缺血再灌注損傷中，形成具有毒性的氧自由基的和脂質(zhì)過(guò)氧化可能是導(dǎo)致腦損害的重要機(jī)制之一[17]。大量的氧自由基生成，使生物膜發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化，產(chǎn)生MDA等有毒醛基產(chǎn)物，導(dǎo)致其腦細(xì)胞膜及細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)破壞，功能喪失。而超氧歧化酶（SOD）存在于體內(nèi)的抗氧化酶，可催化超氧自由基發(fā)生歧化反應(yīng)，清除氧自由基，保護(hù)生物膜免受自由基的傷害，SOD含量水平降低可反映體內(nèi)有氧自由基的堆積。丙二醛（MDA）是不飽和脂肪酸的過(guò)氧化物，是氧自由基攻擊生物膜中不飽和脂肪酸引發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化形成的產(chǎn)物。顱腦損傷后隨著時(shí)間延長(zhǎng)，SOD和MDA均發(fā)生變化，12h后就開始有變化，48h以后變化相對(duì)明顯，SOD含量水平逐漸低于正常參考值，MDA含量水平逐漸高于正常參考值[18]。

3.5 神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）等神經(jīng)損傷指標(biāo)，可作為輔助參考

NSE含量存在于成熟的神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中，腦外傷、腦炎、腦缺血缺氧及手術(shù)等均會(huì)造成腦損傷，使NSE從損傷的神經(jīng)元漏出，通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦脊液和體循環(huán)。腦脊液及血液中NSE水平高低反映了腦神經(jīng)元受損范圍的大小和嚴(yán)重程度[19]。據(jù)報(bào)道，一組56例顱腦損傷患者，其NSE變化規(guī)律為:預(yù)后良好者NSE水平穩(wěn)步下降，至傷后一周接近正常水平，而死亡組在傷后48 ～72h甚至一周時(shí)NSE水平反而明顯高于傷后24h，提示臨床病情惡化[20]。國(guó)內(nèi)外學(xué)者認(rèn)為檢測(cè)外周血NSE水平能反應(yīng)腦神經(jīng)損傷程度，可用于臨床兒童、成年人腦損傷的輔助標(biāo)志，同時(shí)對(duì)于判斷患者預(yù)后，分析臨床治療療效均有重要意義。

4 亞低溫治療重型顱腦損傷的相對(duì)適應(yīng)證[9]

目前國(guó)內(nèi)外臨床應(yīng)用亞低溫治療腦損傷適應(yīng)證，主要包括：①重型腦損傷（GCS6～8分）和特重型腦損傷（GCS3～5分），廣泛性腦挫裂傷及腦水腫；②原發(fā)性和繼發(fā)性腦干傷；③難以控制的顱內(nèi)高壓；④出現(xiàn)常規(guī)處理無(wú)效的中樞性高熱；⑤各種原因所致的心臟停搏，如電擊傷，溺水，一氧化碳中毒所致的急性腦缺血缺氧病人。

5 亞低溫治療策略的實(shí)施

目前，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)于亞低溫治療的最佳溫度意見一致（32～35℃），但對(duì)于實(shí)施亞低溫的時(shí)間及實(shí)施時(shí)程意見尚不統(tǒng)一。

5.1 降溫方法

降溫方法可分為無(wú)創(chuàng)性和有創(chuàng)性。無(wú)創(chuàng)性目前國(guó)內(nèi)外開展比較廣泛，如使用降溫儀如冰毯冰帽等方法，直接通過(guò)體外傳導(dǎo)等物理方法達(dá)到亞低溫的目的；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也有使用通過(guò)冷空氣，通過(guò)冷卻呼吸道的方法施行亞低溫治療，但具體臨床效果尚待研究。有創(chuàng)性亞低溫治療方法是利用特殊的血管內(nèi)冷卻裝置，如Cool Line 導(dǎo)管、膀胱內(nèi)體溫探測(cè)器（Foley 導(dǎo)管）以及Cool Gard 冷卻裝置等，或者心肺復(fù)蘇后通過(guò)血液透析方式、靜脈輸注低溫液體等方法誘導(dǎo)亞低溫。又可分為全身亞低溫和頭部局部亞低溫。

5.2 實(shí)施時(shí)機(jī)選擇

目前國(guó)內(nèi)外對(duì)有關(guān)亞低溫治療的最佳時(shí)機(jī)（傷后越早越好，通常在24 h內(nèi)）[21]。國(guó)外學(xué)者早期研究:將亞低溫治療維持時(shí)間定為損傷后6h、0～72h、6～72h 3組，于第21d觀察療效，結(jié)果是開始6h和6～72h的亞低溫組沒(méi)有提供明顯的腦保護(hù)作用，只有連續(xù)72h的亞低溫治療，腦保護(hù)作用最顯著。提示必須在神經(jīng)元遲發(fā)性死亡關(guān)鍵期（0～72h）提供連續(xù)的亞低溫才能抑制細(xì)胞毒性過(guò)程。有學(xué)者認(rèn)為越早越好，在顱腦損傷后8h以內(nèi)實(shí)施亞低溫治療具有顯著療效，超過(guò)8h后，其低溫腦保護(hù)作用將明顯減弱[22]。在選擇亞低溫治療的時(shí)機(jī)上，我們認(rèn)為，應(yīng)該盡早開始為好，在院前急救過(guò)程中，傷后即可采用便攜式亞低溫治療裝置進(jìn)行降溫治療，入院后轉(zhuǎn)換為亞低溫治療床。院前治療與入院后治療相結(jié)合。

5.3 實(shí)施時(shí)程選擇

亞低溫具體實(shí)施時(shí)程，應(yīng)根據(jù)患者臨床表現(xiàn)如腦水腫和腦挫裂傷程度、顱內(nèi)高壓持續(xù)時(shí)間、下丘腦腦干損傷程度等，選擇2～14d的長(zhǎng)時(shí)程[9]。顱內(nèi)高壓持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，腦水腫時(shí)間長(zhǎng)，亞低溫就要適當(dāng)延長(zhǎng)。時(shí)間過(guò)短，腦內(nèi)急性期病理變化仍處于發(fā)展階段，腦水腫仍處于高峰期，患者病情尚未穩(wěn)定復(fù)溫后容易反跳;時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，機(jī)體的免疫及凝血功能則可能受影響，同時(shí)長(zhǎng)時(shí)間亞低溫治療的患者容易出現(xiàn)肺部感染。患者狀況改善后，主張控制復(fù)溫速度，每4h升高1℃，12～16h以后將體溫逐漸升到36.5～37.5℃[23,24]。

6 亞低溫治療的并發(fā)癥

6.1 心率減慢，血壓下降及心律失常

可對(duì)心率減慢和心律失常對(duì)癥處理。發(fā)生低血容量休克時(shí)，可應(yīng)用多巴胺等藥物提高外周血管阻力。

6.2 感染

亞低溫治療期，免疫功能受抑制，及留置導(dǎo)尿管和長(zhǎng)期臥床，容易并發(fā)泌尿系統(tǒng)感染。較長(zhǎng)時(shí)間亞低溫治療者中，咳嗽反射消失，痰液黏稠，吸痰不及時(shí)充分，呼吸道分泌物墜積肺底，誤吸等都可成為合并肺部感染的原因。應(yīng)給予預(yù)防性抗生素治療和加強(qiáng)護(hù)理。

6.3 電解質(zhì)紊亂

如上所述，實(shí)施亞低溫過(guò)程中，低溫期常發(fā)生低鉀血癥、低鎂血癥，應(yīng)該及時(shí)糾正。

6.4 血小板減少

一般情況下，亞低溫治療溫度在32～34℃對(duì)血液系統(tǒng)沒(méi)有明顯影響。少數(shù)接收亞低溫治療的腦損傷患者可能會(huì)血小板減少[25]。

6.5 顱內(nèi)壓增高

亞低溫治療后復(fù)溫過(guò)快容易導(dǎo)致顱內(nèi)高壓反跳。因此復(fù)溫要慢，并且可適當(dāng)應(yīng)用肌松藥和鎮(zhèn)靜劑預(yù)防，必要時(shí)可予脫水[26]。

6.6 激素分泌減少

亞低溫狀態(tài)下，機(jī)體促腎上腺皮質(zhì)激素、腎上腺素及腎上腺皮質(zhì)激素分泌均較少，治療時(shí)需適當(dāng)應(yīng)用激素。

7 亞低溫的臨床療效

國(guó)內(nèi)外學(xué)者有大量文獻(xiàn)報(bào)道，亞低溫療法可以保護(hù)急性顱腦損傷后的腦組織，可使中樞神經(jīng)系統(tǒng)的恢復(fù)得到明顯改善，且明顯改善預(yù)后。亞低溫治療技術(shù)的關(guān)鍵是判斷實(shí)施亞低溫的臨床適應(yīng)證，掌握實(shí)施亞低溫技術(shù)的治療時(shí)間窗，同時(shí)注意監(jiān)測(cè)患者各項(xiàng)指標(biāo)，及時(shí)開展進(jìn)一步治療。亞低溫治療對(duì)顱腦損傷是一種行之有效的治療方法，是目前治療重型顱腦損傷的主要技術(shù)之一，具有很良好的應(yīng)用前景。

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