亞低溫治療重型顱腦損傷的現狀和進展

姚 楊 賴登明 裘五四 方 曉 肖 芽 徐 敏

（杭州師范大學臨床醫學院，浙江杭州 310036)

重型顱腦損傷是神經外科的常見病，由于原發性腦損傷和由于腦組織缺血、缺氧等導致的繼發性腦損傷，至今病死率和致殘率仍高達50%左右。研究表明，臨床選擇32～35℃亞低溫治療對腦損傷和腦缺血具有明顯保護作用。近數十年來亞低溫治療缺血缺氧性腦損傷的基礎和臨床研究表明有明確的效果，但對亞低溫治療重型顱腦損傷意見不一，現進行綜述。

1 亞低溫治療重型顱腦損傷的溫度控制指標

目前對“亞低溫”的概念一致，即將腦溫控制在，32～35℃左右，或者更為確切的概念是“目標溫度控制管理”，即將溫度控制在目標范圍內。嚴格來講，“目標溫度”應以腦組織溫度為準，一般將測量溫度的探頭置入血腫腔或者腦組織表面下1cm以下；臨床應用時考慮到感染等并發癥的防治及實際應用條件，可將溫度探頭置入硬膜外、鼻咽部等部位，但這些部位與實際腦組織溫度相差1℃左右。

2 亞低溫治療重型顱腦損傷的機制

大量動物試驗研究和臨床實踐表明，亞低溫對重型顱腦損傷的治療效果顯著，但亞低溫的腦保護作用機制尚不十分清楚，研究表明亞低溫治療是通過“多途徑”起到腦保護作用：

2.1 保護血腦屏障，抑制白三烯B4生成，減輕腦水腫，降低顱內壓。研究通過對比正常腦溫和30℃低溫治療腦損傷動物，發現30℃低溫治療動物傷后血腦屏障未被破壞，而正常腦溫動物血腦屏障破壞明顯[1,2]。國內外的臨床研究證實亞低溫治療，能降低腦損傷病人的高顱壓，改善預后，提高生存質量。

2.2 降低腦耗氧量，延緩能量代謝的耗竭，減輕乳酸的堆積。亞低溫時，腦細胞代謝反應減慢，同時ATP合成速度減慢，但對于前者的抑制作用明顯大于后者，從而通過亞低溫治療，提高機體對缺血缺氧的耐受力，大大減少無氧代謝，延緩能量代謝的耗竭，從而減少乳酸堆積[3,4]。

2.3 減少腦細胞損害，提高免疫功能恢復。亞低溫治療對比常溫治療，能夠有效地使腦損傷后腦細胞蛋白的合成水平恢復正常，尤其是使重要的細胞結構蛋白微管相關蛋白2（MAP2）含量不至于減低過多，從而可以促進腦細胞結構和功能的恢復[5]。亞低溫具有減少腦細胞結構蛋白的破壞，促進缺血后蛋白合成抑制的恢復，促進蛋白激酶活力恢復，保護免疫功能的作用[6]。臨床研究表明亞低溫治療組T淋巴細胞轉化率、自然殺傷細胞活性及CD4+、CD8+T淋巴細胞均顯著升高[7,8]，對顱腦傷患者免疫功能具有保護作用。

2.4 抑制腦缺血后內源性有害因子的生成和釋放。腦損傷會導致內源性有害因子增多，如乙酰膽堿、多巴胺、去甲腎上腺腺素、5-羥色胺等，從而導致腦細胞的繼發性損害。研究表明，亞低溫能降低腦脊液中乙酰膽堿等含量，減輕神經元的毒性作用，從而有效地減輕繼發性腦損傷發病過程[9,10]。

3 亞低溫治療檢測的指標

亞低溫治療期間，除一般的重型顱腦損傷監測指標，如血常規、生化指標、患者的意識瞳孔等外，特別需要注意以下指標的監測：

3.1 腦溫、體溫、血壓、心率等體征

亞低溫治療期間，溫度的監測極其重要。亞低溫治療的開始階段應盡快達到“TTM”，而在結束階段，做到緩慢恢復到正常體溫。

3.2 顱內壓

重型顱腦損傷患者進行顱內壓監護屬于顱腦損傷治療的指南內容，而亞低溫治療更加需要注意顱內壓的監護。13項隨機對照臨床研究表明，亞低溫對顱內高壓患者具有良好的降低顱內壓、改善臨床預后的效果；另外的研究表明，若亞低溫治療時若顱內壓偏低，則亞低溫治療效果不佳。

3.3 電解質

針對42例重型顱腦損傷（GCS≤8分）患者病例，研究發現亞低溫和常規治療組在降溫前及復溫后血K+、Na+、Mg2+無明顯差異，而降溫期間亞低溫組血K+、Mg2+水平逐漸降低。提示實施亞低溫期間應注意要嚴密監測其電解質變化[11]。而電解質在神經傳導方面起著重要作用，低Mg2+可引起心律紊亂、神經肌肉的興奮性增高、高血壓和血管收縮，低Mg2+血癥有增加病死率的危險[12,13]。低K+血癥也可引起心律紊亂，特別是對于有心肌缺血、左室肥大的患者更易引起，低K+可伴發肌肉萎縮、橫紋肌溶解、腎功能衰竭、高血糖癥[14]。

3.4 丙二醛含量和超氧化物歧化酶活性等指標。實驗將17只犬做腦缺血動物模型，研究結果表明，亞低溫治療后腦組織MDA含量明顯低于常溫治療缺血動物，而SOD不僅較常溫治療缺血動物升高，而且與正常動物無顯著性差異

其機制可能是缺血再灌注早期氧自由基大量生成，而再灌注4h后，亞低溫治療減少了組織對SOD的消耗，而且亞低溫保護其他抗氧化酶如過氧化氫酶等，對SOD起保護作用[15,16]。另有研究發現在腦缺血再灌注損傷中，形成具有毒性的氧自由基的和脂質過氧化可能是導致腦損害的重要機制之一[17]。大量的氧自由基生成，使生物膜發生脂質過氧化，產生MDA等有毒醛基產物，導致其腦細胞膜及細胞內結構破壞，功能喪失。而超氧歧化酶（SOD）存在于體內的抗氧化酶，可催化超氧自由基發生歧化反應，清除氧自由基，保護生物膜免受自由基的傷害，SOD含量水平降低可反映體內有氧自由基的堆積。丙二醛（MDA）是不飽和脂肪酸的過氧化物，是氧自由基攻擊生物膜中不飽和脂肪酸引發脂質過氧化形成的產物。顱腦損傷后隨著時間延長，SOD和MDA均發生變化，12h后就開始有變化，48h以后變化相對明顯，SOD含量水平逐漸低于正常參考值，MDA含量水平逐漸高于正常參考值[18]。

3.5 神經元特異性烯醇化酶（NSE）等神經損傷指標，可作為輔助參考

NSE含量存在于成熟的神經元和神經內分泌細胞中，腦外傷、腦炎、腦缺血缺氧及手術等均會造成腦損傷，使NSE從損傷的神經元漏出，通過血腦屏障進入腦脊液和體循環。腦脊液及血液中NSE水平高低反映了腦神經元受損范圍的大小和嚴重程度[19]。據報道，一組56例顱腦損傷患者，其NSE變化規律為:預后良好者NSE水平穩步下降，至傷后一周接近正常水平，而死亡組在傷后48 ～72h甚至一周時NSE水平反而明顯高于傷后24h，提示臨床病情惡化[20]。國內外學者認為檢測外周血NSE水平能反應腦神經損傷程度，可用于臨床兒童、成年人腦損傷的輔助標志，同時對于判斷患者預后，分析臨床治療療效均有重要意義。

4 亞低溫治療重型顱腦損傷的相對適應證[9]

目前國內外臨床應用亞低溫治療腦損傷適應證，主要包括：①重型腦損傷（GCS6～8分）和特重型腦損傷（GCS3～5分），廣泛性腦挫裂傷及腦水腫；②原發性和繼發性腦干傷；③難以控制的顱內高壓；④出現常規處理無效的中樞性高熱；⑤各種原因所致的心臟停搏，如電擊傷，溺水，一氧化碳中毒所致的急性腦缺血缺氧病人。

5 亞低溫治療策略的實施

目前，國內外學者對于亞低溫治療的最佳溫度意見一致（32～35℃），但對于實施亞低溫的時間及實施時程意見尚不統一。

5.1 降溫方法

降溫方法可分為無創性和有創性。無創性目前國內外開展比較廣泛，如使用降溫儀如冰毯冰帽等方法，直接通過體外傳導等物理方法達到亞低溫的目的；動物實驗也有使用通過冷空氣，通過冷卻呼吸道的方法施行亞低溫治療，但具體臨床效果尚待研究。有創性亞低溫治療方法是利用特殊的血管內冷卻裝置，如Cool Line 導管、膀胱內體溫探測器（Foley 導管）以及Cool Gard 冷卻裝置等，或者心肺復蘇后通過血液透析方式、靜脈輸注低溫液體等方法誘導亞低溫。又可分為全身亞低溫和頭部局部亞低溫。

5.2 實施時機選擇

目前國內外對有關亞低溫治療的最佳時機（傷后越早越好，通常在24 h內）[21]。國外學者早期研究:將亞低溫治療維持時間定為損傷后6h、0～72h、6～72h 3組，于第21d觀察療效，結果是開始6h和6～72h的亞低溫組沒有提供明顯的腦保護作用，只有連續72h的亞低溫治療，腦保護作用最顯著。提示必須在神經元遲發性死亡關鍵期（0～72h）提供連續的亞低溫才能抑制細胞毒性過程。有學者認為越早越好，在顱腦損傷后8h以內實施亞低溫治療具有顯著療效，超過8h后，其低溫腦保護作用將明顯減弱[22]。在選擇亞低溫治療的時機上，我們認為，應該盡早開始為好，在院前急救過程中，傷后即可采用便攜式亞低溫治療裝置進行降溫治療，入院后轉換為亞低溫治療床。院前治療與入院后治療相結合。

5.3 實施時程選擇

亞低溫具體實施時程，應根據患者臨床表現如腦水腫和腦挫裂傷程度、顱內高壓持續時間、下丘腦腦干損傷程度等，選擇2～14d的長時程[9]。顱內高壓持續時間長，腦水腫時間長，亞低溫就要適當延長。時間過短，腦內急性期病理變化仍處于發展階段，腦水腫仍處于高峰期，患者病情尚未穩定復溫后容易反跳;時間過長，機體的免疫及凝血功能則可能受影響，同時長時間亞低溫治療的患者容易出現肺部感染。患者狀況改善后，主張控制復溫速度，每4h升高1℃，12～16h以后將體溫逐漸升到36.5～37.5℃[23,24]。

6 亞低溫治療的并發癥

6.1 心率減慢，血壓下降及心律失常

可對心率減慢和心律失常對癥處理。發生低血容量休克時，可應用多巴胺等藥物提高外周血管阻力。

6.2 感染

亞低溫治療期，免疫功能受抑制，及留置導尿管和長期臥床，容易并發泌尿系統感染。較長時間亞低溫治療者中，咳嗽反射消失，痰液黏稠，吸痰不及時充分，呼吸道分泌物墜積肺底，誤吸等都可成為合并肺部感染的原因。應給予預防性抗生素治療和加強護理。

6.3 電解質紊亂

如上所述，實施亞低溫過程中，低溫期常發生低鉀血癥、低鎂血癥，應該及時糾正。

6.4 血小板減少

一般情況下，亞低溫治療溫度在32～34℃對血液系統沒有明顯影響。少數接收亞低溫治療的腦損傷患者可能會血小板減少[25]。

6.5 顱內壓增高

亞低溫治療后復溫過快容易導致顱內高壓反跳。因此復溫要慢，并且可適當應用肌松藥和鎮靜劑預防，必要時可予脫水[26]。

6.6 激素分泌減少

亞低溫狀態下，機體促腎上腺皮質激素、腎上腺素及腎上腺皮質激素分泌均較少，治療時需適當應用激素。

7 亞低溫的臨床療效

國內外學者有大量文獻報道，亞低溫療法可以保護急性顱腦損傷后的腦組織，可使中樞神經系統的恢復得到明顯改善，且明顯改善預后。亞低溫治療技術的關鍵是判斷實施亞低溫的臨床適應證，掌握實施亞低溫技術的治療時間窗，同時注意監測患者各項指標，及時開展進一步治療。亞低溫治療對顱腦損傷是一種行之有效的治療方法，是目前治療重型顱腦損傷的主要技術之一，具有很良好的應用前景。

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