高同型半胱氨酸血癥與腦梗死的研究進展

劉一爾 林燕妮

（廣西玉林市第一人民醫院神經內科 ，廣西 玉林 537000）

腦梗死是腦血管系統的常見病和多發病，發病急、后遺癥多、預后差，為患者及家屬帶來很大痛苦。高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocystinemia，HHcy）與腦梗死關系密切，是腦梗死的危險因素之一，也是近年來腦梗死研究的熱點。本文就HHcy與腦梗死的關系進行總結，現將二者的研究進展闡述如下。

1 同型半胱氨酸的代謝

同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）是一種含硫的非必需氨基酸，人體從食物攝取的蛋氨酸在體內脫甲基生成Hcy是其主要來源。Hcy在體內通過肝臟和腎臟代謝，主要有三種代謝途徑[1]：①在蛋氨酸合成酶催化、維生素B12為輔酶的作用下，由N5-甲基四氫葉酸為甲基供體，Hcy發生甲基化合成為蛋氨酸；或者在肝細胞內由甜菜堿提供甲基，在甜菜堿-同型半胱氨酸甲基轉移酶作用下合成為蛋氨酸。此途徑為蛋氨酸的循環過程，先由蛋氨酸轉化為S-腺苷蛋氨酸（SAM），SAM將高度活化的甲基轉移給其它中間體成為S-腺苷同型半胱氨酸，再去除腺苷形成Hcy，完成蛋氨酸的循環，其生理意義在于為體內合成多種蛋白質提供了甲基。②在胱硫醚β-合成酶（cystathionine-βsynthase CBS）催化、維生素B6為輔酶的作用下，與絲氨酸發生縮合反應生成胱硫醚，繼而經γ-胱硫醚酶催化生成半胱氨酸。③釋放到細胞外液以保持合成與代謝之間的平衡。

2 高同型半胱氨酸血癥

生理情況下，Hcy的合成和代謝之間保持著一定的平衡關系，在某些病理情況下，半胱氨酸代謝發生異常，體內游離的及與蛋白結合的總Hcy和混合性二硫化物水平增高，為高同型半胱氨酸血癥。目前國際醫學界公認的空腹血漿Hcy正常范圍為5～15μmol/L，將HHcy分為3度：輕度16～30μmol/L，中度31～100μmol/L，重度＞100μmol/L。

引起HHcy的原因主要有遺傳因素和營養不良，前者是指與Hcy代謝相關的關鍵酶基因發生突變致使Hcy代謝異常，常見的有亞甲基四氫葉酸還原酶、甲基轉移酶等基因突變造成酶活性下降；而營養不良時體內B6、B12、葉酸等維生素或輔酶含量嚴重缺乏，同樣影響Hcy代謝；還有甲狀腺功能低下、惡性貧血、一些癌癥、皮膚病或口服藥等，也會通過影響代謝相關輔助因子的水平導致HHcy的發生[2]。

3 高同型半胱氨酸血癥與腦梗死的關系及其致病機制

美國于1933年首次報道一名8歲兒童因同型半胱氨酸尿癥發生動脈粥樣硬化，繼發腦梗死導致死亡[3]。McCully則率先在1969年通過流行病學調查提出，血清Hcy水平升高可顯著增加缺血性腦血管病的發病風險[4]，之后的研究也證實，Hcy增加血管壁斑塊形成，內皮細胞凋亡，血小板聚集，增加動脈硬化和形成血栓的發生率，相應增加腦梗死風險。HHcy患者大多具有不同程度的動靜脈血管病變，而腦梗死患者血清Hcy水平也明顯高于正常人群，對1039例腦梗死患者的追蹤調查顯示，15個月內再發腦梗患者的空腹血漿Hcy顯著高于未有再發腦梗的患者，差異具有統計學意義[5]。HHcy是腦血管性疾病的一個獨立危險因素[6]（P＜0.05），體內Hcy水平與腦梗死發病率之間呈現明顯的正相關，且血漿Hcy濃度與腦梗死發病率之間存在明顯的等級變化[7]。

現已證實體內高Hcy通過多種途徑損傷血管內皮細胞，使其功能發生障礙，血管活性因子功能發生紊亂，血管平滑肌細胞增殖，血管異常收縮，血小板聚集、黏附增加，加重血管損傷，形成惡性循環，最終導致動脈粥樣硬化、繼發腦梗死的發生。主要的致病機制有[8-11]：①HHcy對血管內皮的損傷：研究證實，Hcy通過刺激血管內皮細胞產生多種細胞因子，其中血管細胞黏附因子增強細胞之間的黏附，促進單核細胞、巨噬細胞附著于內皮細胞，同白細胞介素-8一起促進動脈硬化斑塊的形成。②加重自由基損傷：體內高Hcy通過自身氧化釋放大量的自由基和過氧化氫，損傷內皮細胞的完整性，促進氧化反應加速內皮細胞的凋亡，同時還通過增加內皮反應蛋白的表達減少谷胱甘肽歧化酶的合成，削弱細胞對自由基和過氧化氫的抵抗能力。③影響脂質代謝，促進血管壁增生：Hcy能夠促進血管平滑肌細胞增殖，加速低密度脂蛋白氧化，增加細胞內膽固醇集結、泡沫細胞形成、血管堵塞等。④干擾正常的凝血系統：Hcy影響花生四烯酸的代謝，增加血栓素A2合成，并且損傷血小板，使其黏附性增加，同時激活血小板黏附因子和凝血因子的活性，引起體內凝血功能紊亂，促進血小板聚集、血栓形成。

但是，HHcy導致腦血管性疾病的具體致病機制至今尚未完全闡明，目前醫學界學者公認的觀點是，HHcy導致腦梗死與內皮細胞損傷、細胞因子異常、病毒感染、基因突變、基因異常表達、酶的缺失、細胞凋亡等有關，是多個因素協同作用的結果[12-13]。

4 高同型半胱氨酸血癥與腦梗死的研究進展

綜上所述，HHcy與腦梗死關系密切，臨床可將Hcy水平作為高危人群的篩選、腦梗死患者治療、病情監測、判斷預后的重要指標，對Hcy較高的人群針對發病機制進行疾病的早期預防，體內微量元素缺乏者適當增加營養，補充葉酸、維生素B6、B12的含量，而對發病患者同樣可以補充微量元素，通過減少Hcy水平降低腦血管疾病的發生，進而起到防治腦梗再發及改善預后的干預治療；安排合理膳食，適當控制富含甲硫氨酸的高蛋白攝入量，盡量避免服用能夠增加Hcy的藥物，或同時增加富含B族維生素食物；禁止煙酒，按時起居，改變不健康的生活方式。近年來也有學者將中醫理論引入到HHcy與腦梗死的研究中來，提出從中醫辯證的角度看待疾病，建議通過中藥調理補肝益腎、調脾健胃，促進微量元素的吸收和利用，有研究表明，將丹參、大蒜素、天麻鉤藤方[14]等用于HHcy的治療取得了一定成效，但確切療效還缺乏有效的臨床數據，尚需大規模的研究才能證實。隨著醫療科技的飛速發展和分子生物學研究的深入，HHcy與腦梗死的關系必將進一步被闡明，為腦血管疾病的臨床治療和預防提供更多的依據。

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