培美曲塞聯合奧沙利鉑治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察

楊玉柱 劉 冬 胡永亮 吳金川 胡志強

（安徽省淮北市礦工總醫院腫瘤內科，安徽 淮北 235000）

肺癌是我國的常見腫瘤，其中非小細胞肺癌（NSCLC）占肺癌的80%。超過一半的NSCLC患者初診時已是Ⅲ/Ⅳ期，進行一線治療的患者中，將有30%～40%需要進行二線治療[1]。因此，采用化療為主的綜合治療成為晚期肺癌患者的主要治療方法之一。培美曲塞（pemetrexed）是一種新的多靶點抗葉酸制劑，已獲批準用于胸膜間皮瘤的一線治療和晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的二線治療。我科于2009年7月至2011年10月，用培美曲塞聯合奧沙利鉑治療晚期非小細胞肺癌17例，取得了較好的臨床療效，且毒性反應較低，現總結如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

晚期非小細胞肺癌17例，均經過多程化療或放療后復發或進展，近一個月內未做過其他抗腫瘤治療。其中腺癌13例，鱗癌4例；男13例，女性4例；年齡46～75歲，平均年齡61歲.按2006年AJCC分期，Ⅲ期5例，Ⅳ期12例?？ㄊ显u分（KPS）＞70，預計生存期≥3個月以上，均經病理組織學和細胞學檢查確診，無化療禁忌證。每個患者均有一個可經CT或MRI檢測大小的病灶。治療前常規查血常規、肝腎功能和心電圖。

1.2 治療方法

培美曲塞500mg/m2，加入生理鹽水100mL中靜脈滴注10min，d1。奧沙利鉑130mg/m2，加入5%糖水250～500mL中靜滴2小時以上，避光，d1。每3周重復為1個周期，連用2周期后評價療效及毒性反應。培美曲塞用藥前7d開始口服葉酸1mg，每天一次，直至末次用藥結束后21天。首次治療前一周內肌注維生素B121mg，每3個周期肌注1次。培美曲塞用藥前1天、當天、第2天口服地塞米松4mg，每日2次。

1.3 評價標準

近期療效按RECIST實體瘤客觀療效評價標準分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和進展（PD）。有效率為（CR+PR），臨床獲益率為（CR+PR+SD）。毒性反應按照美國NCI化療藥物毒性反應標準分為0～Ⅳ度。

2 結 果

2.1 療效

17例患者均按計劃完成2～4個周期的化療，其中4例完成3個周期，1例完成了4個周期，未有中途退出及因化療死亡的病例。結果17例中獲得CR0例（0%），PR 4例（23.5%），SD 7例（41.2%），PD 6例（35.3%）?？傆行?3.5%，臨床獲益率64.7%。

2.2 不良反應

本組患者的毒性反應主要為白細胞減少、惡心、厭食、疲乏和末梢神經炎，但均未達到Ⅳ度，可耐受。其中白細胞下降Ⅰ～Ⅱ度的6例（35.3%），Ⅲ度的1例（5.8%），5例（29.4%）出現四肢末梢神經炎，經對癥治療均緩解。

3 討 論

培美曲塞是葉酸的類似物，通過還原型葉酸載體進入細胞后，在葉酸多谷氨酸合成酶的催化下迅速轉化為有活性的多聚谷氨酸鹽。多聚谷氨酸鹽對多個葉酸依賴酶有很強的抑制作用，包括胸苷酸合成酶（TS）、二氫葉酸還原酶（DHFR）、甘氨酰胺核苷酸轉甲酰酶（GARFT）和氨基咪唑羧酰胺核苷甲酰轉移酶（AICAARFT）。所以培美曲塞可以從多個途徑抑制嘧啶和嘌呤的合成，使細胞分裂停止于S期，抑制腫瘤細胞的生長，從而起到抗腫瘤的作用[2]。美國食品與藥物管理局（FDA）于2004年8月批準培美曲塞作為局部晚期和轉移性非小細胞肺癌的二線治療藥物[3]。歐洲和加拿大報告培美曲塞聯合順鉑一線治療非小細胞肺癌的有效率分別為39%和45%，1年生存率50%和49%[4,5]。Nasser Hanna等[6]人報道培美曲塞單藥與多西紫杉醇單藥二線治療非小細胞肺癌的Ⅲ期臨床對比試驗，有效率分別為9.1%和8.8%，中位生存時間分別為8.3個月和7.9個月，1年生存率均為29.7%。結果顯示兩組療效相似，但培美曲塞組的毒性反應顯著低于多西紫杉醇組。兩組Ⅲ/Ⅳ度中性粒細胞減少的發生率分別為5.3%和40.2%（P＜0.001），中性粒細胞減少性發熱的發生率分別為1.9%和12.7%（P＜0.001），脫發分別為6.4%和37.7%（P＜0.001）。這一臨床實驗結果奠定了培美曲塞在晚期NSCLC二線治療中的地位。培美曲塞主要不良反應為骨髓抑制、皮疹、惡心以及一過性轉氨酶升高，補充葉酸和維生素B12可以減輕骨髓抑制和胃腸道不良反應，且不影響療效。口服地塞米松能有效預防皮疹的發生。常規補充葉酸和維生素B12后，最常見的不良反應為惡心、疲乏和嘔吐，Ⅲ/Ⅳ度骨髓抑制降低為6%左右。

我科應用培美曲塞聯合奧沙利鉑二線治療晚期NSCLC，CR0例（0%），PR 4例（23.5%），SD 7例（41.2%），PD 6例（35.3%），有效率23.5%，臨床獲益率64.7%，與文獻報道相似。本組患者毒性反應主要為白細胞減少、胃腸道反應、疲乏和末梢神經炎，無皮疹及Ⅳ度骨髓抑制，患者耐受性好。

臨床研究表明，培美曲塞與鉑類、吉西他濱、紫杉類、5-FU等多種化療藥物之間有相加或協同的抗腫瘤作用，是晚期非小細胞肺癌的二線治療藥物。我科聯合奧沙利鉑治療晚期NSCLC，臨床獲益率較高，毒性較輕，取得了較好的近期療效。但本組病例較少，還需臨床進一步應用觀察。

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