介入熱化療治療肝癌的臨床應用

陳 健 王艷梅 孫志強 管恩磊 (吉林省腫瘤醫(yī)院介入中心，吉林 長春 300)

介入性肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)是治療中晚期肝癌的首選方法，它在抑制腫瘤生長、提高患者生存率等方面取得明顯療效。但因反復TACE治療后引起腫瘤細胞對化療藥產(chǎn)生耐藥性，多次應用化療藥引起機體免疫功能下降，栓塞術(shù)后殘存腫瘤細胞因缺氧分泌大量血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)〔1〕，導致腫瘤新生血管再生，腫瘤細胞對化療藥物不敏感、機體免疫功能的下降、腫瘤新生血管再生，是其總體療效欠佳中幾個最主要的因素。熱療與TACE聯(lián)合能夠明顯提高抗癌療效，改善患者生活質(zhì)量，延長患者生存期〔2〕。現(xiàn)就目前肝癌介入性熱化療的研究進展作一綜述。

1 介入熱化療抗癌機制

目前，大量體外和體內(nèi)實驗研究證實，溫熱提高腫瘤組織的藥物濃度及增加某些化療藥物的細胞毒性，提高抗癌效果。介入化療能選擇腫瘤靶血管，熱療與介入性化療栓塞聯(lián)合應用正是充分利用了二者優(yōu)勢，具有協(xié)同抗癌作用。介入熱化療是利用介入方法選擇性地使腫瘤組織內(nèi)溫度升高，利用熱效應而發(fā)揮治療腫瘤的作用〔3〕。

1.1 熱療有利于化療藥物進入癌細胞內(nèi)，能夠提高化療療效

熱療能使化療藥更好地溶解，使化療藥有效濃度增加，同時熱使腫瘤供血動脈擴張，可促進腫瘤細胞的新陳代謝，使更多的化療藥物進入腫瘤細胞內(nèi)，充分發(fā)揮藥效，增強了化療抗癌作用。溫熱狀態(tài)下，腫瘤血管通透性增高，癌細胞膜流動性增加，能夠促進細胞膜對化療藥的轉(zhuǎn)運，使化療藥更有效地滲透進腫瘤細胞內(nèi)，并蓄積于癌細胞內(nèi)〔4〕，促進化療藥物與癌細胞充分結(jié)合，并增強化療藥藥物活性，在不增加藥物劑量情況下能夠提高腫瘤細胞對藥物的攝取;通過觀察臨床實踐及動物實驗結(jié)果表明：在一定的溫度范圍內(nèi)(≤42℃)熱療可減弱某些癌細胞排泄化療藥物的調(diào)控力，造成熱化療后癌細胞內(nèi)化療藥物排泄減少，癌細胞內(nèi)蓄積藥物濃度增加。更重要的是這種熱化療的協(xié)同作用不僅對活躍的癌細胞有效，對靜息狀態(tài)的癌細胞也有效。正是由于惡性腫瘤細胞對熱的敏感性和熱療對化療藥物的增敏作用，使介入熱化療療效優(yōu)于傳統(tǒng)的介入治療。

1.2 介入熱化療能夠誘導更多瘤細胞凋亡 由于腫瘤細胞處于局部缺氧狀態(tài)、酸性環(huán)境使其對溫熱的耐受性降低，介入性熱療能夠使腫瘤組織中心部位達到較高的溫度，腫瘤組織中心部位酸性環(huán)境下熱化療更易誘發(fā)腫瘤細胞凋亡〔5〕。大量實驗研究顯示在同樣的時間、濃度條件下對肝癌介入熱化療，發(fā)現(xiàn)熱化療療效明顯地高于單純熱療與單純化療栓塞之和，機制考慮為熱化療是通過加強凋亡相關基因的表達來完成的。

1.3 介入熱化療能夠增強化療藥的細胞毒性 熱療通過抑制腫瘤細胞的DNA多聚酶、連接酶活性，導致DNA、RNA合成障礙抑制腫瘤生長，熱療能夠增強某些化療藥物(如蒽環(huán)類、鉑類等)的細胞毒性〔6〕，使化療藥物與癌細胞DNA、RNA交聯(lián)增強，致腫瘤細胞DNA、RNA的修復受到明顯抑制。

1.4 介入熱化療能夠逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞耐藥性 反復化療后腫瘤細胞產(chǎn)生的多藥耐藥性(MDR)〔7〕容易使化療療效減退并導致化療失敗。腫瘤細胞對化療的耐藥是一個多基因、多因素的復雜過程。臨床研究已證明MDR相關蛋白(MRP)高表達與MDR和P-糖蛋白(P-gp)有關。P-糖蛋白是一種ATP酶活性的跨膜泵，能夠?qū)⑦M入細胞內(nèi)的化療藥物主動泵出到細胞外，并促進化療藥外流，使細胞內(nèi)化療藥物的濃度保持較低水平，導致腫瘤細胞對多種化療藥產(chǎn)生耐藥性。MDR相關蛋白能隔離細胞毒性物質(zhì)或?qū)⑵滢D(zhuǎn)運至細胞外，導致化療藥物及其代謝產(chǎn)物的細胞毒性降低，MRP〔8〕多分布于細胞膜外，高爾基復合體網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的點狀區(qū)域以及細胞核內(nèi)。實驗研究證明介入熱化療可以抑制MRP和P-糖蛋白的表達，逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞的MDR發(fā)生，進一步增強誘導腫瘤細胞凋亡。實驗還證實，把腫瘤細胞加熱至42℃以上，持續(xù)2 h左右，能夠增強一些化療藥療效10～100倍。此外，高熱通過抑制DNA/RNA復制，阻止癌細胞修復，從而增加化療療效。

1.5 介入熱化療能夠增強機體的免疫反應 近來研究結(jié)果證實，熱療不僅具有增強抗腫瘤的療效，還具有增強免疫功能，作用機制考慮為熱療后腫瘤細胞產(chǎn)生變性壞死，其分解產(chǎn)物作為一種抗原刺激機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應，介入熱化療能增加癌細胞膜流動性，使鑲嵌在細胞膜脂質(zhì)雙分子層中的抗原決定簇暴露，從而增加腫瘤細胞的抗原性。另外，熱療增加免疫細胞的免疫活性，實驗研究證明體溫升高至40℃以上時，體液中的淋巴因子激活的殺傷細胞(LAK)、自然殺傷細胞(NK)、T淋巴細胞以及巨噬細胞的免疫活性明顯增強，淋巴細胞增殖明顯提高〔9〕。通過觀察熱療實驗，發(fā)現(xiàn)外周血中白細胞介素-6(IL-6)、IL-8和腫瘤壞死因子(TNF)等細胞因子升高，這些細胞因子可能刺激腫瘤產(chǎn)生免疫〔10〕。

1.6 介入熱化療能夠抑制腫瘤血管的增生 VEGF是一種特異促進血管內(nèi)皮細胞增殖的細胞因子，研究表明，它與腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移密切相關。它能促進腫瘤血管內(nèi)皮細胞分裂增殖;調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞凋亡信號的傳導路徑，對抗其凋亡過程。介入熱化療能降低腫瘤VEGF合成與分泌〔11〕，破壞與減少腫瘤血管再生，抑制腫瘤血管形成阻止腫瘤生長〔12〕。

2 介入熱化療的應用現(xiàn)狀

介入熱化療療效與腫瘤組織中心溫度和加熱的時間密切相關〔13〕，在一定溫度范圍內(nèi)，腫塊中心溫度越高，腫瘤壞死越完全，但溫度過高又可造成正常肝細胞損傷。當腫瘤中心溫度達到39℃以上時，溫熱便會對化療藥物發(fā)揮增敏作用，但要達到溫熱對癌細胞的直接殺傷作用，局部溫度一般要在41℃以上并維持30 min以上。動物實驗及臨床實踐證明癌細胞凋亡的閾值溫度為41.5～43.5℃，需要持續(xù)30 min左右，當局部溫度升高到50℃時需持續(xù)為6～10 min。當局部溫度升高到60～105℃時，癌細胞瞬間會發(fā)生凝固性壞死。吳良浩等〔14〕動物實驗中發(fā)現(xiàn)以43℃左右的溫度持續(xù)加熱20 min左右血管擴張血流加快。30 min后血管收縮血流減慢。單純灌注時間長于30 min，而同時做栓塞時，因為考慮到腫瘤血管收縮會令栓塞劑進入困難，所以時間不應超過30 min。為了探討最佳的灌注溫度，張家興等〔15〕通過動物實驗證明：肝動脈灌注溫度55℃時能引起正常肝組織點灶狀熱凝固壞死，60℃可致靶區(qū)肝組織發(fā)生大片熱凝固壞死。為保證安全，又能達到溫熱的有效治療溫度并能增進化療藥藥效，并考慮到灌注過程中熱量損失，認為控制導管流出的溫度在45～50℃之間，對正常肝組織不產(chǎn)生明顯的損傷，臨床上行介入性熱化療治療肝癌的療效確切，且安全、微創(chuàng)〔16〕。

3 介入熱化療應用的藥物

大量動物實驗和臨床實踐證明，加熱可以提高化療藥物的療效。其中包括常用于肝臟腫瘤治療的藥物如奧沙利鉑(LOHP)、絲裂霉素(MMC)、平陽霉素(PYM)、表阿霉素(EPI)、足葉乙甙(VP-16)等〔17〕。藥物抗癌機制不同，與溫熱協(xié)同作用的機制也不一致。溫熱對S期瘤細胞有較強的殺傷作用，對G1期細胞也可造成一定的熱損傷，L-OHP對G1期較有效，MMC對晚G1期及早S期較敏感，而PYM主要作用于M期和G2期，并對S-G邊界及G2期有延緩作用，EPI對細胞周期的各個階段均有作用。VP-16可以使細胞周期阻滯于G2和M期，熱療可以明顯促進這一過程。L-OHP可插入DNA鏈中，通過與DNA鏈上的堿基交叉聯(lián)接，在DNA分子內(nèi)形成鉑架橋，從而損害DNA復制功能使細胞死亡，溫熱可增強這種分子內(nèi)架橋作用。有實驗發(fā)現(xiàn)L-OHP在溫度達到37℃以上時，隨著溫度的升高，其殺傷癌細胞的能力也顯著增加〔18〕。MMC在組織中活化后，主要通過與DNA鏈發(fā)生交叉聯(lián)接，破壞DNA的結(jié)構(gòu)，溫熱可促進MMC在細胞內(nèi)的活化反應，增進其細胞毒性作用。PYM利用氧分子配對作用與DNA結(jié)合，引起細胞DNA斷裂，但PYM引起的細胞損害一般可以修復，如加以溫熱則可阻礙這種修復功能。EPI主要是插入DNA堿基之間與氨糖呈靜電結(jié)合，阻礙DNA的轉(zhuǎn)錄和復制功能，溫熱不僅可以改變細胞膜對這類藥物的通透性，還可降低耐EPI細胞株耐藥基因MDR的表達水平〔19〕。因此，恰當?shù)剡x擇化療藥與溫熱合用可增強對各期瘤細胞的殺傷效果。

4 存在問題及展望

TACE與以往的手術(shù)、放療、化療和免疫并列成為癌癥治療的新療法而受到醫(yī)學界的高度重視。TACE不僅用于無法手術(shù)切除的中晚期肝癌患者，而且還能夠治療肝癌切除術(shù)后微小癌灶及隱形病灶，預防術(shù)后轉(zhuǎn)移，提供了新的解決方法，在治療學領域開辟了新的天地〔20〕。另外TACE還可與放療免疫等多種治療方法聯(lián)合，從而進一步提高肝癌的治療效果〔21〕。由于加溫設備及技術(shù)的不斷研發(fā)更新，熱與化療藥、栓塞物間相互影響、相互協(xié)同作用的機制不斷被闡明，新型化療藥物及改良栓塞材的相繼研發(fā)更新，TACE具有良好的應用前景〔22〕，在肝癌及其他腫瘤治療方面，其地位將越來越突出。TACE的優(yōu)勢決定其逐漸會成為一項重要的肝癌新輔助治療方法〔23〕。目前對于介入熱化療治療有效溫度，熱療時間，化療藥應用順序，療程問題還沒有成熟的經(jīng)驗，對TACE的應用順序、治療時間、化療藥劑量合理組合有待于進一步總結(jié)探索，隨著溫熱與化療藥及栓塞劑間相互影響、協(xié)同作用的機制不斷被闡明，以及無創(chuàng)測溫方法、新型化療藥物及熱增敏劑的進一步開發(fā)應用，無疑將為溫熱化療藥經(jīng)動脈灌注治療肝臟腫瘤在臨床應用創(chuàng)造更好的條件。

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