胰島素分泌調控基因與2型糖尿病關系的研究進展

苗垚垚 喬 虹 (哈爾濱醫科大學第二臨床醫學院地方病科，黑龍江 哈爾濱 150086)

2型糖尿病(T2DM)是目前威脅人類健康、發病率迅速增長的疾病之一，并且它的發病與多個基因累加效應及多種環境因素相關。全基組和候選基因關聯相關研究中的PPARG、KCNJ11、TCF7L2、IGF2BP2、CDKN2A/B、FTO、CDKAL1、HHEX、SLC30A8和WFS1基因等都與T2DM相關，探索這些易感基因可以為人類治療T2DM起到極大的推動作用。然而各個基因引發糖尿病的機制不盡相同，本文對調控胰島素分泌的基因與T2DM的研究進展做一綜述。根據Wild等〔1〕的研究表明，在未來20年里，隨著印度與中國糖尿病人群以高于2倍的速度增長，亞洲將會成為最嚴重的發病區域。正是由于糖尿病是由于胰島素分泌缺陷和胰島素抵抗而引起慢性血葡萄糖水平增高為特征的代謝性疾病，因此胰島素水平及其敏感性的控制對于糖尿病病人至關重要，而進一步明確胰島素分泌的機制和尋求更好的糖尿病治療方法一直是醫學研究的重點和熱點。本文重點介紹幾種調控胰島素分泌的基因。

1 T2DM易感性相關基因

T2DM的易感基因一直是人類基因研究的主要任務。迄今為止，已有多個基因變異區域被發現與T2DM密切相關，包括PARG、KCNJ11、TCF7L2、IGF2BP2、CDKN2A/B、FTO、CDKAL1、HHEX、SLC30A8和WES1等。最近的研究小組用全基因組關聯研究(GWAS)方法，發現了幾種新的T2DM的易感基因，這使得與T2DM易感性相關的確定基因由原先的少數幾個增加到了多個。這幾種基因的大多數SNPs與β細胞功能的損傷相關〔2〕。更重要的是，基因上的變異對T2DM患病率和相關表型上的增加有著協同作用，并且研究人員粗略地估計認為:攜帶8個或更多的危險等位基因的受試者與攜帶2個或更少的危險等位基因的受試者相比，患T2DM的危險性提高至3.3倍〔3〕，只是由于種族的不同可導致這些危險基因對不同人群的危險性的大小不盡相同。新近報道的與T2DM相關基因包括:KCNQ1、HHEX、CDC123/CAMK1D 及 TSPAN8基因。

1.1 KQT亞科-鉀離子電壓門控通道1基因(KCNQ1)KCNQ1是日本的兩個研究小組聯合歐洲研究小組，用全基因組關聯研究(GWAS)方法，以亞洲人群為對象發現的新型T2DM易感基因〔4〕。不同于以往許多被發現的T2DM基因在不同種群中的分布中有巨大差異，且不能得到一致重復驗證，調查結果顯示，對亞洲及東歐人種而言，KCNQ1基因與T2DM易感性均密切相關。KCNQ1基因是電壓依賴性鉀離子通道家族的成員之一，KCNQ1基因包括40.4萬個堿基對，定位于第11號染色體11p15.5，編碼電壓依賴性K+通道的一個亞基，其主要表達在胰腺、心臟、內耳血管紋、前列腺、腎臟、小腸、外周血白細胞均有表達〔5〕。雖然KCNQ1編碼蛋白對T2DM的分子發病機制的作用尚未明確，但KCNQ1的功能研究顯示它在胰島中有表達，能選擇性地使K+通道阻斷，刺激胰島素的分泌〔6〕。在日本和歐洲人群中的研究中均認為在KCNQ1基因內含子15上，rs2237892、rs2237895、rs2237897、rs2074196 與 T2DM 相關〔7〕。這些位點與T2DM的易感性在新加坡、丹麥人群中均得到證實，對中國大陸人群的研究結果也支持此結論，并且在中國人群中，這三個危險等位基因同時與空腹血糖水平升高顯著相關〔8，9〕。Hu 等〔10〕同時還通過測試 s2237892 單獨變異的效應，發現其與胰島素第一、第二時相的分泌均相關。研究認為:KCNQ1 SNPs對糖尿病易感性的作用可能在于損傷了β細胞的功能，從而影響胰島素的分泌。這些基因不僅有單獨變異的效應，而且有著正協同作用。但是由于種族的不同，其危險度具有相對差異性。

1.2 造血表達同源異形盒基因(HHEX)HHEX最早是由Sladek等〔11〕在針對2型糖尿病的第一個 GWAS研究中發現的。Horikoshi等〔12〕對865例患者和864例對照受試者的研究表明它與T2DM顯著相關。HHEX定位于第10號染色體長臂23.33區，是肝臟和胰腺發育所必需的基因。HHEX編碼驅動蛋白交互作用因子(KIFll)及胰島素降解酶(IDE)，其轉錄受Wnt信號通路調控，而IDE是細胞水平催化胰島素降解的最重要的酶，是T2DM第二大重要的生物學候選基因〔13〕。經薈萃分析認為 HHEX基因 rs5015480，rs7923837，rs1111875單核苷酸多態性均與2型糖尿病有較強的相關性，其中多態性位點rs1111875和rs7923837的變異會降低第一時相和第二時相的胰島素分泌，rs1111875的突變還能減少胰島素的清除〔14〕。但是目前發現，HHEX和糖尿病的相關性只是在中國上海人群中證實，并沒有在北京人群中證實〔14，15〕，這樣的結果可能與樣本量小及不同的招募標準等因素有關。因此，HHEX與中國漢族人群的相關性尚需要進一步的研究。除此之外，在一些研究中還發現HHEX基因的rs7923837多態性位點與小兒體重指數相關〔16〕。

1.3 CDC123基因(cell division cycle 123 homolog)/CAMK1D基因(calcium/calmodulin-dependent protein kinase I delta)和TSPAN8基因(tetraspanin 8)CDC123/CAMK1D是近來發現的與糖尿病有關的易感基因。其中單核苷酸rs12779790定位于距離CDC123 90 kb，距離CAMK1D 63.6 kb的地方，它編碼一種調控細胞周期和營養控制基因轉錄的蛋白質，但是尚不清楚如何涉及T2DM的發病機制〔17〕。此外，CDC123/CAMK1D基因分別編碼細胞分裂周期蛋白和Ca2+-CaM依賴性激酶，調節粒細胞功能，并可能在細胞周期調控中發揮著重要作用，粒細胞的致病有可能增加細胞的凋亡，從而影響胰腺細胞的功能〔18〕。在印度人群中的研究發現該基因變異所造成的影響是降低β細胞功能，加強β細胞凋亡，從而影響胰島素的分泌〔19〕，來自丹麥的研究也證實了該基因變異會影響胰島素的分泌〔20〕。但是在日本和德國人群的研究中CDC123/CAMK1D基因的多態性均沒有顯著的意義〔21，22〕。最新的研究還發現CAMK1D基因的rs6602559單核苷酸多態性還與乳腺癌密切相關〔23〕。

TSPAN8基因也是近期研究發現的糖尿病易感基因，單核苷酸rs7961581定位于編碼TSPAN8基因的下游110kb處，它編碼一種廣泛表達的細胞表面糖蛋白復合物，負面影響胰腺細胞大規模恢復，從而影響胰腺細胞功能〔24〕，但是具體引發糖尿病的機制需要進一步的研究。在丹麥人群中研究證明該基因變異有可能導致胰島素分泌障礙〔20〕。但是在日本和德國人群的研究中并沒有顯著的意義〔21，22〕。另外，該基因編碼的蛋白在結腸癌、肝癌和胰腺癌均有表達〔12〕。

2 T2DM的異質性

除了一些特殊類型糖尿病是由單基因突變引起的，大部分T2DM是由于胰島素抵抗和β細胞分泌缺陷導致高血糖的一種復雜多基因疾病，其發病機制至今尚未完全闡明。遺傳因素在T2DM的發生發展中起著重要的作用，但是同時其發病還受到環境因素的影響，因而具有較強的異質性。

糖尿病作為一種復雜多基因疾病，一般具備以下特點:①參與發病的遺傳因素為多個，每個基因直接或間接對中間性狀的影響促進疾病的發生;②每個基因參與發病的程度不同，大多數基因的作用較小，但也可由一個或幾個基因呈主效應;③每個基因只賦予個體某種程度的易感性，但每個基因的作用不足以致病，也并非致病所需;④各基因參與發病的機制可能是各自對不同的生物學途徑影響所致，疾病的最終發生是各基因在不同途徑作用的綜合結果;⑤各基因致病效應的累積加上環境因素的作用構成了個體的疾病易患性，當易患性超過一定閾值時即可導致疾病發生。

在遺傳易感性的基礎上，環境因素在糖尿病發病中的作用也很重要。許多大型的臨床試驗研究顯示，包括飲食控制、增加運動、戒煙和減輕體重的生活方式可以使糖尿病的發生得以預防或者延緩。遺傳因素決定個體在糖尿病中的易感性，而環境因素則可觸發糖尿病的發生。大部分T2DM患者是多基因及環境因子共同參與及(或)相互作用引起的多因子病。

3 展望

糖尿病的發病與遺傳及環境兩大因素密切相關相關，是一個多基因遺傳異質性疾病。我們通過篩查糖尿病的某些易感基因，探討基因功能對糖尿病及其并發癥的起病與發展的影響，可以及早發現高危人群，尋找新的干預手段來阻止或延緩β細胞功能的損害與衰退，以早期預防或延緩糖尿病的發生。KCNQ1，HHEX，TSPAN8/LGR5，CDC123/CAMK1D 作為通過調控胰島素分泌的基因，研究其詳盡的致病機制有助于T2DM的早期診斷以及尋找新的作用靶點，研究出新的治療方法。另外目前檢測基因變異的方法有限，隨著基因組學研究的不斷進展，如人類基因組的測序、單核苷酸多態性研究等，人們必將找出更多的與T2DM密切關聯的易感基因，為解釋和闡明T2DM的遺傳發病機制提供新的線索，指導糖尿病的預防和治療。

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