大豆異黃酮與圍絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松的研究進展

孫 娟 葛 聲 (上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院臨床營養(yǎng)科，上海 200233)

大豆異黃酮是一種植物性雌激素，大豆衍生的大豆異黃酮主要有兩種存在形式:一種是以極性β-糖苷形式存在;一種是以自由體形式存在。近年來有研究認為異黃酮是圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松(OP)關鍵的影響因素，通過促進骨形成，抑制骨吸收以及較弱的雌激素活性起作用。這就為我們研究圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后OP提供了新的治療依據(jù)，也將為我們防治圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后OP提供一個新的靶點。絕經(jīng)期OP是婦女更年期綜合征的主要并發(fā)癥。隨著卵巢功能衰退和體內(nèi)雌激水平的下降，腸鈣吸收減少，骨鈣釋放大于骨鈣的沉積，骨量逐漸丟失，并發(fā)OP的可能性隨之增加。近年來國內(nèi)外大量人群實驗和動物模型研究結(jié)果表明，大豆異黃酮對絕經(jīng)后OP的發(fā)生有一定的防治作用。

1 大豆異黃酮的來源、存在形式及組成

異黃酮是一個雙酚化合物并且它在自然界的分布很有限。在實際用途方面，大豆和大豆食品是僅有的異黃酮營養(yǎng)相關性食物來源〔1〕。也有研究所用的異黃酮是來自紅三葉草〔2〕。三葉草中的異黃酮前體刺芒柄花素及雞豆黃素，可在腸道酶作用下分別分解為染料木黃酮及黃豆苷原，黃豆苷原進一步代謝為雌馬酚和去氧甲基安哥拉紫檀素。異黃酮具有弱雌激素屬性，因此它可以和雌激素受體結(jié)合，除此之外，它還與治療OP的藥物有相似的結(jié)構(gòu)并且還有很重要的非荷爾蒙屬性〔1〕。大豆衍生的大豆異黃酮主要有兩種存在形式:一種是以極性β-糖苷形式存在，如染料木黃銅，黃豆苷元(7，4'-二羥基異黃酮)，黃豆黃苷元;一種是以自由體形式存在，比如苷元。也存在相應的大豆異黃酮苷的乙酰基和丙二酰基衍生物和腸道微生物生成的染料木黃酮和黃豆苷元的代謝物〔3〕。并且高碳水化合物飲食，刺激大腸菌群將黃豆苷原分解為雌馬酚。大量的研究證明，雌馬酚比起母體異黃酮具有更高的藥理活性。

2 大豆異黃酮對圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后OP患者的影響

從營養(yǎng)的角度講，植物性雌激素異黃酮不是常規(guī)營養(yǎng)素，它不是個人為了生存、發(fā)展和繁殖必須消耗的食物成分。它是作為非必需〔4〕的植物化學物質(zhì)，并且流行病學〔5〕、臨床醫(yī)學〔6〕、實驗動物證據(jù)〔7〕以及干預研究〔8〕和機械性數(shù)據(jù)〔9〕都已經(jīng)表明它能夠降低慢性疾病的風險。一般的觀念認為，具有天然活性的非營養(yǎng)素化學物質(zhì)包括異黃酮，能夠輕微的影響健康〔10〕。有觀點〔11〕認為大豆作為一種優(yōu)良的食物源性肽，有抗高血壓、抗血脂和抗氧化作用以及抗癌作用。

2.1 增加雌激素水平、降低骨轉(zhuǎn)換率、減少骨吸收 但是對大豆異黃酮的大量的研究都是集中在大豆異黃酮弱雌激素樣作用以及對OP的影響尤其是圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后OP的影響。無論是圍絕經(jīng)期還是絕經(jīng)后早期婦女，最大的變化是內(nèi)分泌紊亂、雌激素降低，骨轉(zhuǎn)換率增高、骨吸收增強，很容易導致高轉(zhuǎn)換型OP的發(fā)生。雌激素在骨代謝平衡中起著很重要作用并且卵巢雌激素缺乏是OP的重要危險因素。已有很明確的證據(jù)表明雌激素替代治療(HRT)對骨健康有有利的影響。但遵守這種療法的人很少〔12〕，一定程度上是因為擔心使用雌激素會增加發(fā)生癌癥的危險性。異黃酮作為植物性源性的雌激素已經(jīng)被定性為與雷洛昔芬作用相似的自然雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)〔13〕。因此與合成雌激素受體調(diào)節(jié)劑類似，大豆異黃酮能夠發(fā)揮雌激素的作用，但是沒有雌激素的副作用〔13〕。在腹部、皮下以及棕色脂肪墊中雌激素和異黃酮可能是通過與雌激素受體結(jié)合直接參與能力量代謝〔14〕。

2.2 減少骨質(zhì)吸收 大豆蛋白及大豆異黃酮對婦女〔15〕及缺乏卵巢激素的動物模型OP〔16〕的作用尚不明確。但是有很多相關研究表明大豆異黃酮與骨健康及OP之間存在關系。有關動物實驗表明在年輕成熟骨質(zhì)減少大鼠中能夠輕微的逆轉(zhuǎn)股骨的骨質(zhì)丟失，但是對第四腰椎骨的骨質(zhì)流失不起作用〔17〕，我們推測大豆對骨骼的保護作用歸因于異黃酮含量以及它增加骨胰島素樣生長因子-1的mRNA轉(zhuǎn)錄能力，而骨胰島素樣生長因子-1和骨礦物質(zhì)密度(BMD)及骨形成有關。有研究顯示對圍絕經(jīng)期婦女經(jīng)過富含大豆異黃酮的大豆蛋白處理對改變骨礦物質(zhì)密度(BMD)(5.6%;P=0.023)和骨礦物質(zhì)含量(BMC)(10.1%;P=0.003 2)有積極作用，該實驗通過對照研究同時證明產(chǎn)生此作用的是異黃酮，從基礎上證明了大豆異黃酮能夠減輕圍絕經(jīng)期婦女腰脊柱骨骨質(zhì)流失〔18〕。其中Atkinson等人的研究〔19〕結(jié)果為在49～65歲的婦女中接受異黃酮的婦女其腰椎骨BMC(P=0.04)和BMD(P=0.03)的丟失量明顯的低于對照組。而髖骨BMC和BMD以及骨吸收標志物和身體組成成分都沒有明顯的改變，但是骨合成的標志物是顯著增加的(骨特異堿性磷酸酶與1型骨膠原N-肽的P值分別是P=0.04和P=0.01)，由此得出結(jié)論，大豆異黃酮通過減少骨質(zhì)丟失對婦女腰椎骨有潛在保護作用。

但是Sarkar等〔20〕的研究指出雷洛昔芬降低骨折風險性與增加BMD并無相關性。后來的實驗動物模型采用了高齡去卵巢動物模型，目的是制造與已經(jīng)有了骨質(zhì)丟失的絕經(jīng)后婦女相似的模型〔21〕。在最近的研究中，與去卵巢的對照組相比較，治療組大鼠的脛骨BMD雖然增加了4.5%，并沒有達到有意義的水平，缺乏異黃酮的大豆組、富含異黃酮的大豆組以及E2組大鼠脛骨 BMD都沒有升到有意義的水平〔22〕。同樣，Picherit等〔23〕報告異黃酮并不能逆轉(zhuǎn)骨量已減少的大鼠的骨質(zhì)丟失。近期的研究結(jié)果表明對絕經(jīng)后OP患者進行一年的大豆蛋白膳食其結(jié)果對BMD并無任何影響〔24〕。另外，用無骨質(zhì)流失的大鼠進行試驗結(jié)果顯示大豆或大豆異黃酮對骨密度沒有任何影響〔25～28〕。但是這些研究結(jié)果都和另一些報道大豆異黃酮對婦女有積極性影響的研究結(jié)果〔19，29〕相矛盾。為了檢驗大豆異黃酮的有效作用Alekel等〔30〕對圍絕經(jīng)期婦女做了相似的觀察研究，異黃酮含量正常的大豆對改變BMC有有利的影響而對BMD無影響。我們找不到合理的理由解釋這種現(xiàn)象，原因可能是歸咎于不同實驗有不同的實驗設計、不同劑量以及不同的實驗期限。

最近的動物實驗研究表明大豆蛋白和大豆異黃酮通過促進某些結(jié)構(gòu)參數(shù)對OP有某些益處，但是作用不明顯。并且在此研究中發(fā)現(xiàn)過少或過量的異黃酮對脛骨BMD均沒有影響，逆轉(zhuǎn)脛骨微構(gòu)架特性可能需要稍高劑量的異黃酮。并且在此次研究中沒有觀察到異黃酮對腰椎骨的微構(gòu)架特性有任何有益作用，這也和Kinney等〔31〕的研究相一致，他們的研究也表明對椎骨的療效比脛骨差。另有研究表明給圍絕經(jīng)期婦女提供4 w大豆異黃酮，結(jié)果顯示對骨代謝和血脂都有潛在有利影響。這種作用能夠降低絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥和心血管疾病的危險〔32〕。但是沒有一個確切的結(jié)論能夠得出大豆的消耗量與骨健康的關系。此外，異黃酮對骨組織可能有直接的作用，當大豆蛋白代替動物蛋白時可能間接地增強骨強度〔33〕。

綜上所述，可以認為大豆異黃酮對圍絕經(jīng)期以及絕經(jīng)后婦女OP有有利的作用，但是Waever和Cheong的最新綜述觀點〔34〕表明，現(xiàn)在還不能下結(jié)論說應補充大豆蛋白或者是大豆異黃酮以防止或改變因卵巢激素缺乏誘發(fā)的骨質(zhì)流失。

3 大豆異黃酮的作用機制

異黃酮作為植物源性雌激素已被定性為與雷洛昔芬作用相似的自然雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)〔13〕。因此它能夠與雌激素受體相互結(jié)合并相互作用，發(fā)揮類雌激素樣作用。除此之外，大豆異黃酮對骨的保護作用可能歸于兩方面的原因，一是促進骨形成，一是抑制骨吸收〔22〕。

3.1 促進骨形成 一些研究證明〔35〕大豆異黃酮誘導骨形成至少有三方面的證據(jù):(1)促進成骨細胞系的活性、增值和分化〔36，37〕;(2)抑制成骨細胞凋亡〔36〕;(3)根據(jù)骨形態(tài)計量學測定表明大豆異黃酮能夠提高成骨速度〔35〕。

3.2 抑制骨吸收 從骨吸收的角度講，去卵巢大鼠動物實研究證明大豆異黃酮能夠增加骨特異性堿性磷酸酶mRNA水平并且增加Ⅰ型膠原蛋白和骨鈣蛋白等幾種骨基質(zhì)蛋白的量〔38〕。而且早已有體外實驗表明大豆異黃酮能夠抑制破骨細胞的活性〔39〕。我們也有相關研究表明對絕經(jīng)前婦女、圍絕經(jīng)期婦女以及未接受雌激素替代治療的絕經(jīng)后婦女〔40〕提供大豆膳食有抗骨吸收的作用。

4 大豆異黃酮的有效劑量

異黃酮的有效劑量可能要根據(jù)不同類型的OP和所使用的異黃酮的不同類型而定，后來的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在未接受雌激素替代治療的絕經(jīng)后婦女和圍絕經(jīng)期婦女〔41〕中，每天給予大約90 mg的異黃酮聯(lián)合40 g的大豆蛋白持續(xù)6個月能夠增加腰椎骨BMD和BMC。另有研究表明每天給圍絕經(jīng)期婦女提供含有80.4 mg異黃酮的大豆，持續(xù)24 w，與對照組相比，并沒有增加腰椎骨BMD或者BMC，但它降低了骨質(zhì)流失〔42〕。然而，對于異黃酮的作用還需要一個長期的、對照的、劑量反映關系研究以明確大豆異黃酮所表現(xiàn)出的骨保護作用究竟是因為異黃酮、大豆蛋白各自的作用還是因為兩者的聯(lián)合作用，以及各個因素對圍絕經(jīng)期OP的骨保護作用的程度和有效劑量。

5 存在的問題及展望

大豆異黃酮預防圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后OP的確切作用尚有爭議，而且防治OP的藥理劑量尚不明確。雖然大豆異黃酮類植物雌激素在多種疾病的防治中都作用，但是目前的研究結(jié)果并不是一致的。這可能與實驗設計缺陷、樣本量少、持續(xù)時間短、選擇的對照物、大豆異黃酮的來源、劑量、服用方法和短期測定有關。并且由于影響大豆異黃酮代謝的主要因素是腸道菌群，其他如內(nèi)源性雌激素水平、膳食脂肪和纖維等因素對異黃酮代謝也有不同影響，這也可能是導致不同地方研究者得出不同甚至相反結(jié)果的原因。這表明異黃酮的作用還需要一個長期的、對照的、劑量反映關系研究以明確大豆異黃酮所表現(xiàn)出對疾病的防治作用，以及對各疾病防治作用的程度和有效劑量。

總之，大豆異黃酮作為植物源性雌激素對許多疾病的防治都有積極的作用，又因為其價格低廉、資源易得，作為醫(yī)藥、保健品以及食物的開發(fā)利用會有很好的前景。

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