高同型半胱氨酸血癥與神經系統疾病的關系

柴曉斌 陳秋惠 張醫芝 (吉林大學第二醫院神經內科，吉林 長春 130041)

同型半胱氨酸(Hcy)是甲硫氨酸代謝過程中的一個重要中間產物，受遺傳、年齡、性別、吸煙、營養狀態、肝腎疾病等多種因素影響，當Hcy的生成與代謝失去平衡時，會導致高同型半胱氨酸血癥(Hhcy)。目前比較公認的血漿總同型半胱氨酸(tHcy)參考 范 圍 是 5 ～ 15 μmol/L，15 μmol/L ＜ tHcy≤30 μmol/L為輕度，30 μmol/L ＜ tHcy≤100 μmol/L 為中度，tHcy＞ 100 μmol/L為重度。20世紀 30年代初，Vincent du Vigneaud首次從膀胱結石中分離出來Hcy，1969年McCully第一次提出高水平的Hcy可引起動脈粥樣硬化，從此Hcy引起研究者的高度關注。大量研究證明，Hhcy是腦血管病的獨立危險因子，危險度隨Hcy濃度的升高而增加〔1〕，同時許多證據顯示Hhcy與神經系統其他疾病存在著廣泛聯系，在癡呆、帕金森病(PD)、多發性硬化(MS)、肌萎縮側索硬化(ALS)及抑郁癥患者體內均發現Hcy水平升高，本文就Hhcy在神經病學幾個領域內的研究作一綜述。

1 Hhcy與腦血管病

國內外大量的臨床研究發現，Hhcy與腦血管病的發生密切相關。李保華等〔2〕研究發現，Hhcy是腦梗死的獨立致病因素，導致Hhcy的原因可能是血漿內葉酸和VitB12的降低。Wald 等〔3〕分析資料表明:若血漿 Hcy增加5 μmol/L，將會使腦卒中的危險性增加1.65倍;若在原水平降低3 μmol/L，將會使腦卒中的危險性降低24%。Moller等〔4〕研究表明Hhcy患者發生腦血管疾病的危險相對于Hcy水平正常的人群增加了3.97倍。最近的一項歐洲協作計劃發現，血漿Hcy水平增高獨立于公認的其他腦梗死危險因素，如高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙及飲酒等，是腦梗死的獨立危險因素。另外，許多臨床研究表明Hhcy與頸動脈粥樣硬化相關，且男性的水平高于女性，這可能與男性吸煙及女性雌激素對hcy代謝的影響有關。相對于動脈粥樣硬化程度而言，Hhcy測定的敏感性及可信度均高于其他血脂檢查項目。Hhcy導致腦血管損傷機制尚不十分明確，可能與以下幾個方面有關:(1)促進氧自由基生成、抑制一氧化氮和前列環素形成，引起血管內皮細胞損傷;(2)促進血栓調節因子的表達，使血小板內前列腺素合成增加，從而導致血小板聚集，破壞了機體凝血和纖溶之間的動態平衡;(3)促進血管平滑肌細胞的增殖，加速低密度脂蛋白的氧化，進而影響凝血酶調節蛋白的活性，促使泡沫細胞生成，導致動脈粥樣硬化斑塊的形成。

2 Hhcy與癡呆(dementia)

阿爾茨海默病(AD)和血管性癡呆(VD)是引起癡呆的常見病因。近年來的一些研究表明，Hhcy可能是認知功能障礙的獨立危險因素。Seshadri等〔5〕對1 092名平均年齡76歲的非癡呆研究對象進行8年的前瞻性研究表明，Hcy水平每升高5 μmol/L，患 AD 的危險性就增加 40%。Wolter等〔6〕研究發現，Hhcy與認知功能障礙呈正相關，且通過補充B族維生素，可以提高認知功能評分。血漿Hcy水平升高可作為老年人早期認知損害的標志物。Sachdev〔7〕研究發現Hhcy可損傷大腦皮層，進而導致神經、精神異常，增加血管性癡呆(VD)的發病率。另有大樣本流行病學研究表明，Hcy水平升高與認知功能障礙相關，表現在視空間技能、記憶、非文字記憶、信息處理速度等認知領域〔8，9〕。大量研究表明Hhcy是癡呆的危險因素，使認知功能下降。對于降低Hcy水平能否有效防治癡呆尚不十分明確，需要進一步臨床研究。

3 Hhcy與PD

PD是中老年人常見的神經系統變性疾病，其病因和發病機制尚不完全明確，可能是由于年齡老化、遺傳、環境等多種因素共同參與導致線粒體功能損傷而引起多巴胺神經元變性死亡。1995年，Allain等第一次報道了PD患者的tHcy水平較正常人群高。那究竟是什么原因導致PD患者血漿Hcy水平升高呢?國內外許多臨床研究發現，PD患者血漿tHcy水平升高與左旋多巴有關。王紅梅等〔10〕對28例PD患者在口服左旋多巴治療前后檢測血漿Hcy濃度，結果發現，使用左旋多巴治療后Hcy水平〔(19.19±8.01)μmol/L〕顯著高于治療前 Hcy水平〔(12.50±3.78)μmol/L〕。Yasui等〔11〕檢測2 0例 PD 患者接受左旋多巴治療前后的tHcy水平，同時測定其MTHFR基因型;對比發現經過左旋多巴治療后患者血漿tHcy有了明顯升高，且患者tHcy升高的程度與MTHFR基因型(T/T型)有關。因此，認為PD患者的Hhcy主要由左旋多巴引起，而且MTHFR基因型會影響tHcy升高的水平。由于左旋多巴在體內的主要代謝途徑是在兒茶酚-氧位-甲基轉移酶作用下，由腺苷甲硫氨酸提供甲基，而被甲基化形成3-O-甲基多巴，腺苷甲硫氨酸本身去甲基化可轉化為S-腺苷高半胱氨酸，后者水解為Hcy〔12〕，左旋多巴可能由此干擾了Hcy的代謝。Muller等〔13〕推測，長期使用左旋多巴可能需要更多的腺苷甲硫氨酸提供甲基，隨后導致高同型半胱氨酸血癥的發生。那么Hhcy是否會對PD產生影響?國內研究者將大鼠腦組織切片分別孵育于含有Hcy、6-羥基多巴、聯合應用Hcy和6-羥基多巴的培養液中，發現在僅含有Hcy的培養液中，腦片多巴胺能神經元標志物酪氨酸羥化酶陽性的細胞數和形態與正常對照組相比均無顯著性差異;含有6-羥基多巴培養液中酪氨酸羥化酶陽性細胞減少;聯合應用Hcy和6-羥基多巴后較單用6-羥基多巴的酪氨酸羥化酶陽性細胞進一步減少。因此，認為Hcy雖然不直接引起PD，但是可以促進6-羥基多巴引起多巴胺能神經元的損害〔14〕。雖然研究結果顯示Hhcy不是導致PD的危險因素，PD患者的Hhcy是由左旋多巴以及MTHFR基因突變共同作用而發生的，但是由于Hhcy具有直接神經毒性，并有可能加重PD的發展。因此，在PD患者中廣泛開展血漿Hcy檢測，并對Hhcy血癥患者采用干預措施降低Hcy水平可能成為臨床治療PD的一種新手段。

4 Hhcy與MS

Ramsaransing等〔15〕和 Vrethem 等〔16〕報道 MS 患者中的 Hcy平均濃度明顯高于健康人群。MS患者高同型半胱氨酸血癥在MS發病機制中是否有致病作用，還是疾病轉歸的結果，目前還不十分明確。Hcy的前體物質-甲硫氨酸是許多生化反應中重要的甲基供體，其濃度下降可導致髓鞘堿性蛋白(MBP)親水性降低，從而使髓鞘易于降解;星型膠質細胞的激活是MS的一個重要病理過程，而Benz等〔17〕研究發現星型膠質細胞可產生同型半胱氨酸，可通過激活門冬氨酸(NMDA)受體產生興奮性毒性作用，破壞細胞DNA而使得神經細胞凋亡〔18，19〕。不同文獻報道結果的差異可能與檢測人群的選擇或(和)檢測方法的不同等有關。因此，Hcy與MS的關系尚需大規模臨床研究進一步證實。

5 Hhcy與ALS

Mattson等〔20〕發現，Hcy升高可導致氧化應激及線粒體DNA損傷。基礎研究也表明，Hhcy介導的興奮性氨基酸的毒性作用、鈣離子超載、自由基的毒性作用、線粒體功能衰竭、免疫異常是ALS前角運動神經元損傷的重要因素〔21，22〕。王敏健等〔23〕研究 發 現，實 驗 組 ALS 患 者 Hcy 水 平 〔(17.65±11.23)μmol/L〕顯 著 高 于 健 康 對 照 組 〔(10.32 ±6.72)μmol/L〕，從而得出Hcy水平升高與ALS有關，Hhcy可能參與了ALS的病理生理過程的結論。以上研究表明Hcy水平升高與ALS存在相關性。因此，對ALS患者進行Hhcy早期篩查和早期干預是非常必要的。

6 Hhcy與抑郁癥(depression)

焦志安等〔24〕調查發現45% 抑郁患者的血漿tHcy水平高于健康對照組，Hhcy使抑郁發病的危險性增加7.5倍。Tolmunen等〔25〕發現，Hcy水平高的重性抑郁患者的漢密爾頓量表分值顯著高于Hcy水平正常的重性抑郁患者，提示抑郁障礙的嚴重程度與高Hcy血癥關系密切，其進一步的調查顯示總血清Hcy含量升高患抑郁的危險性也增加。Hcy誘發抑郁癥的作用機制可能是:(1)去甲腎上腺素或5-羥色胺(5-HT)是與抑郁癥發生相關的重要神經遞質，血清Hcy水平升高意味體內可能存在葉酸、維生素B6或維生素B12缺乏，而這些B族維生素是合成去甲腎上腺素和5-HT等神經遞質的重要輔酶，其缺乏必然會導致這些遞質的合成受阻，從而導致抑郁的發生。(2)肌酸和磷酸肌酸是能量儲存和利用的重要化合物，Hhcy可以影響肌酸和磷酸肌酸的含量，進而引起腦的能量代謝紊亂。

7 結語

綜上所述，Hhcy與腦血管病、癡呆、PD、MS、ALS及抑郁癥等神經系統疾病的發生、發展有著密切的聯系。臨床醫生應該提高對Hhcy的認識，在臨床工作中對相關疾病進行Hcy水平的監測，并進行相關的治療干預，不僅可避免Hhcy的發生，同時也為相關疾病的診治提供新的思路與手段。

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