他汀類藥物應用于心房顫動的研究進展

徐 琦 蘇國海 (山東大學附屬濟南市中心醫院心內科，山東 濟南 250013)

心房顫動(AF)是臨床上最常見的心律失常，具有較高的發病率，并且增加心血管疾病的死亡風險〔1，2〕。AF的發生及維持機制并不十分清楚，近來的研究〔1，3，4〕表明，AF 的發生與炎癥和氧化應激有一定的關系。他汀類藥物是羥甲基戊二單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶的抑制劑，除具有高效的調脂作用外，還具有一系列非調脂作用，如:改善血管內皮功能、抗炎性反應、抗氧化應激、抑制血管平滑肌細胞的增殖和遷移和穩定斑塊、抗心律失常。本文就他汀類藥物對AF的作用作一綜述。

1 AF的機制

以往認為AF的發生是由于異位興奮灶快速發放沖動和心房內引起多子波折返引起。近幾年研究〔3，5〕表明炎癥和氧化應激作為始發因素，引起L型Ga2+通道的改變，從而導致心房的電重構和組織重構。

1.1 炎癥與AF C反應蛋白(CRP)是一種酸性熱敏感蛋白，是人類重要的急性期反應蛋白，正常情況下檢測不出，僅感染早期、炎癥、組織損傷或壞死時可檢測，越來越多的證據表明CRP不僅是炎癥標志物，本身也直接參與炎癥過程。幾項大規模的臨床研究已闡明CRP與AF的關系。

Aviles等〔5〕研究發現，AF患者的CRP水平遠高于正常竇性心律組，而且還可以預測AF患者未來AF的發展情況。血漿CRP＞3.41 mg/L患者AF發生率遠高于CRP＜0.97 mg/L患者(7.4%vs 3.7%，P=0.002)。Conway 等〔6〕研究表明，慢性AF患者血清白細胞介素-6(IL-6)和CRP水平明顯高于對照組，炎癥與慢性AF的血栓狀態有關。Psychari等〔7〕研究發現，90名持續性AF患者的血漿CRP和IL-6水平明顯高于對照組(P＜0.001)，CRP和 IL-6水平與左房直徑成正相關(P＜0.001，R=0.37;P＜0.001，R=0.46)，與左室射血分數成反比，AF患者在電復律之前IL-6水平與AF的持續時間成正比(P=0.02)。Marcus等〔8〕研究結果示，AF患者IL-6水平明顯升高，AF患者血清IL-6值為3.76 pg/ml，而對照組患者IL-6值為2.52 pg/ml(P=0.000 5);而 CRP、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、CD40配體、單核細胞化學趨化蛋白-1(MCP-1)等其他炎癥因子與AF不存在關聯。

1.2 氧化應激(OS)與AF OS是指機體在遭受各種有害刺激時，體內高活性分子如活性氧自由基(ROS)和活性氮自由基(RNS)產生過多，氧化程度超出氧化物的清除，導致中性粒細胞炎性浸潤，蛋白酶分泌增加，從而導致組織損傷。

1.2.1 NADPH途徑 由NADPH氧化酶途徑介導生成的氧自由基在心血管疾病中起著重要作用〔9〕。Kim等〔10〕取170例接受傳統的冠狀動脈搭橋手術患者的右心耳組織，測定其NADPH途徑介導生成的超氧化物，并檢測血清中脂質和蛋白質氧化物的標志物濃度。結果術后42%患者發生AF，其心房NADPH氧化物活性明顯高于術后仍然竇性心律的患者(P＜0.000 1)，且心房NADPH氧化物活性是術后AF發生的獨立預測因子(P＜0.000 1);血清中脂質和蛋白質氧化物濃度再灌注后明顯升高。Chang等〔11〕取16例(8例 AF，8例竇性心律)有嚴重二尖瓣和三尖瓣反流和5例對照組患者的左心耳和右心耳，采用光增強化學發光免疫分析法和PCR分別測定超氧負離子和NADPH氧化物mRNA中的nox2亞單位，結果顯示經NADPH氧化酶途徑介導生成的超氧化物量在AF患者左心耳(P=0.08)和右心耳(P=0.08)組織中明顯增高;另外，AF患者左心耳組織中超氧化物量與左心房直徑大小有明顯的關聯性(r=0.683，P=0.062)。

1.2.2 離子通道功能失調 超快速延遲整流鉀電流(IKur)和L-型鈣電流(ICa，L)出現異常是心肌電重構的重要特征。張光偉等〔12〕通過研究H2O2對患者心房肌細胞IKur和 ICa，L的濃度依賴性雙向影響，得出AF患者的IKur和 ICa，L電流密度均明顯降低(P＜0.05)，動作電位時程也明顯縮短(P＜0.05)。AF時心肌電重構與H2O2誘導正常人心房肌細胞發生電生理活動相似，表明ROS可能誘發AF;而H2O2又能加重AF時心肌電重構，此外，對實驗中維生素C(ROS清除劑)組結果分析得出，維生素C可以逆轉H2O2的作用，表明ROS清除劑對預防和治療AF可能有一定的作用。Carnes等〔13〕通過測定AF患者手術后心房標本中谷胱甘肽和ICa，L水平發現，持續性或陣發性AF患者左心房谷胱甘肽含量明顯低于非AF組，而且谷胱甘肽含量的降低與ICa，L水平衰減關系密切，此外，用生物素標記技術檢測鈣通道上S-亞硝基水平，結果發現S-亞硝基含量與左心房組織中谷胱甘肽量呈負相關，推測S-亞硝基可能與谷胱甘肽和ICa，L衰減有關。

2 他汀類藥物與AF

他汀類藥物抗AF的機制并不十分清楚，但近年來有資料顯示，他汀類除具有強大的調脂作用外，還具有改善血管內皮細胞功能、抗炎和氧化應激、調節神經體液系統等一系列非調脂作用，這些作用可能參與對抗AF。

2.1 改善血管內皮細胞功能 心房缺血時可能會發生AF，而提高一氧化氮合酶(NOS)的表達和功能，可以使心肌獲得快速的缺血再灌注，從而防止AF的發生〔14〕。近年不斷有試驗〔15，16〕證明，在不合并心力衰竭和高血壓時，AF仍然與內皮細胞功能受損有關;而且，心內膜NOS的表達和心房NO生物利用度下降都直接參與AF病理發展過程。他汀類藥物可以調節NOS活性和NO生物利用度，對于缺血再灌注后造成心力衰竭的實驗模型，給予他汀類藥物治療可以改善內皮細胞功能〔17，18〕。

Napoli等〔17〕給予缺血再灌注的Wistar大鼠3 w瑞舒伐他汀(0.2～2 mg·kg-1·d-1)治療，用PCR和Western印跡方法測定內皮型NOS(eNOS)和誘生型NOS(iNOS)的表達，結果顯示給予0.2 mg·kg-1·d-1和2 mg·kg-1·d-1瑞舒伐他汀可以明顯降低心肌的損害和血管通透性，同時也減少內皮細胞和心肌細胞損害;給予2 mg·kg-1·d-1時，eNOS mRNA和蛋白的量明顯升高，而iNOS mRNA和蛋白的量降低，這提示在心肌缺血之前給予瑞舒伐他汀治療可以減少缺血再灌注損傷，并且通過NO介導機制保護冠脈的內皮細胞和心肌細胞。Landmesser等〔18〕給予廣泛前壁心肌梗死的野生型和eNOS大鼠4 w阿托伐他汀(50 mg·kg-1·d-1)，結果顯示阿托伐他汀可以顯著增加野生型大鼠心肌梗死邊緣內皮依賴性舒張因子、內皮祖細胞和心肌新生血管的表達量，而對eNOS大鼠不起明顯作用;野生型大鼠的左心室功能障礙和間質纖維化得到明顯改善;最重要的是，阿托伐他汀顯著提高野生型大鼠心肌梗死后4 w的生存率(P＜0.01)。NO生物利用度是心肌梗死后心衰的重要治療目標，試驗中通過測定內皮祖細胞、心肌新生血管和間質纖維化等，得出心肌梗死后給予他汀類藥物治療可以起到有益的作用。

2.2 改變心臟離子通道 他汀類藥物既可直接影響心房肌細胞膜上的離子流〔19〕，又可減少心肌細胞膜的膽固醇含量，改變其理化性質和成分蛋白的活性，調整細胞膜上離子通道，從而影響心肌的電生理特性〔20〕。

Tesfamariam等〔21〕通過研究辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀在血膽固醇正常的大鼠血管平滑肌細胞中的作用，發現高濃度的辛伐他汀和阿托伐他汀可以抑制由苯腎上腺素引起的平滑肌收縮和由血管緊張素Ⅱ引起的細胞內Ca2+濃度的增加，而任何濃度的普伐他汀對此作用都不明顯。Hool〔22〕指出高濃度的超氧化物可以升高ICa，L，而試驗中給予阿托伐他汀治療卻能夠降低ICa，L。Laszlo等〔23〕研究阿托伐他汀對快速心房起搏兔模型心房肌細胞離子流的影響，采用全細胞膜片前技術測定ICa，L和外向電流(Ito)，發現給予阿托伐他汀可以減低ICa，L，對快速起搏24 h Ito無影響，但對120 h Ito有減少作用，這表明他汀類藥物治療AF時主要通過影響心肌細胞離子流起作用。

2.3 抗炎和氧化應激 對于高血脂和血脂正常的患者，他汀類藥物都能夠快速而有效地降低CRP水平，有效地減少全身炎癥反應〔24〕，此外，還可減少 TNF-α、IL-1、IL-6 等前炎性因子的生成〔25〕，從而防止AF的發生和維持;另一方面，他汀類藥物還可阻止Rac1的類異戊二烯化，并減少NADPH氧化酶的表達，從而減少ROS的產生。

Kumagai等〔26〕在無菌性心包炎犬模型上進行試驗，術前1 w開始給予試驗組阿托伐他汀2 mg·kg-1·d-1，測定術前及術后2 d的血漿CRP水平、誘發AF的持續時間、心房有效不應期及房內傳導時間，結果顯示術前各項指標兩組間沒有明顯差異，而術后第2天，試驗組CRP水平降低(P＜0.000 1)、AF持續時間縮短(P＜0.000 1)、心房有效不應期明顯延長(P＜0.01)及房內傳導時間縮短(P＜0.01)，這表明阿托伐他汀能通過抑制炎癥反應防止AF的發生。Dernellis等〔27〕給予陣發性房顫患者阿托伐他汀治療，測定血漿CRP水平發現治療組濃度明顯降低，并且治療組陣發性房顫患者成功轉復率(65%)高于對照組(10%)，發生率也有明顯降低(P＜0.001)。Patti等〔28〕自術前7 d開始給予接受冠狀動脈搭橋手術的患者阿托伐他汀(40 mg/d)治療，觀察術后AF的發生率和CRP濃度的變化，結果阿托伐他汀能顯著降低AF的發生率(P=0.003)和CRP濃度高峰(P=0.01)。Ji等〔29〕術前7 d開始給予冠狀動脈搭橋手術的患者阿托伐他汀(20 mg/d)治療，觀察術后AF發生率、CRP高峰濃度變化、主要負性心血管事件的發生，發現阿托伐他汀能明顯減少術后AF發生率(14%vs 34%，P=0.009)和 CRP高峰濃度(126.5 mg/L±22.3 mg/L vs 145.2 mg/L±31.6 mg/L，P ＜0.000 1)。

2.4 其他可能途徑 神經體液系統的紊亂也是AF發生的影響因素，他汀類藥物可以通過改變神經體液調節來防止AF的發生和維持。近年也有研究〔30〕發現血管緊張素轉化酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑通過調節交感神經張力、抗炎、抗氧化應激等減少AF的發生。

Yagi等〔31〕發現血管緊張素Ⅱ灌注造成左心房擴大、間質纖維化、血管周圍纖維化、心肌細胞肥大和AF發生率增加，而匹伐他汀和自由基清除劑可以防止這些變化的發生，但匹伐他汀還可減弱Rac1依賴性NADPH氧化酶的活性，一般自由基清除劑無此作用。Boldt等〔32〕認為AF患者左心房組織中血管緊張素Ⅱ1型受體蛋白水平顯著增高(P＜0.05)，而血管緊張素Ⅱ2型受體蛋白沒有顯著變化;AF或竇性心律患者左心房、右心房組織中血管緊張素Ⅱ1型和2型受體蛋白水平均無明顯變化，由此得出，AF患者左心房組織中血管緊張素Ⅱ1型受體可能參與AF的病理發展過程。

3 結語

目前的研究發現AF的發生和維持與血管內皮細胞損傷、炎癥反應和氧化應激等機制具有相關性。因為他汀類藥物能夠增加血管內皮細胞NO表達，具有抗炎和減弱氧化應激反應的作用，所以在治療AF的多項臨床試驗中提示給予他汀類藥物能夠防止AF的發生和持續，而血管緊張素轉化酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑也具有此作用。此外，與其他直接作用于離子通道的抗心律失常藥物相比，他汀類不僅能夠防止AF的發生，而且可以降低患者的發病率和死亡率。

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