抵抗素對甲狀腺功能影響的研究進展

孫麗娜 (首都醫科大學宣武醫院內分泌科，北京 100053)

抵抗素(resistin)又稱為脂肪組織特異性分泌因子(ADSF)，屬于抵抗素樣分子家族，這是一類組織特異性信號分子，可能與胰島素信號轉導有關。ADSF作為一個分泌性血漿蛋白，其生理、病理作用還不十分明確。目前，學界關于ADSF在肥胖、2型糖尿病、胰島素抵抗(IR)、炎癥以及動脈粥樣硬化的發病機制的研究很多，但關于甲狀腺功能與ADSF的關系研究尚少，尤其在甲狀腺功能異常時，血清ADSF的變化，及resistin與甲狀腺功能異常是否有關研究較少。本文對ADSF對甲狀腺功能影響的相關研究進展做以下綜述。

1 概述

1.1 ADSF的結構及表達 ADSF由Steppan等〔1〕研究發現，因其與IR相關而命名。ADSF相對分子質量為12.5 kD，富含肽的半胱氨酸重復結構CX(12)CX(8)CX-CX(3)CX(10)CXCXCX(9)CC，是一個由二硫鍵相連的同型二聚體。ADSF屬于ADSF樣分子家族，這是一類組織特異性信號分子，可能與胰島素信號轉導有關。ADSF基因主要在白色脂肪組織中大量表達〔2〕，近年發現在人的胎盤組織、下丘腦和腦垂體中也有ADSF基因的表達。

1.2 ADSF的基礎研究

1.2.1 ADSF的生物化學特征與組織分布 ADSF富含半胱氨酸殘基，由108個氨基酸殘基組成，全長476個堿基對，相對分子質量為12.5×103，基因編碼區定位于染色體19p13.3上。ADSF與 ADSF 樣分子 α(resistin-like molecules-α，RELM-α)、RELM-β、RELM-γ 等同屬 RELMs家族〔3〕。

最近Pagano等〔4〕證實了人脂肪細胞中ADSF表達的存在，故并不能排除脂肪細胞和前脂細胞對人血液循環中ADSF水平的貢獻。對于嚙齒鼠的研究證明鼠ADSF主要來自脂肪細胞分泌，雖最新證據顯示鼠與人的ADSF功能有高度相似性，但二者ADSF的表達仍有顯著差別。人ADSF基因在脂肪組織、胎盤、外周血的單核細胞及骨髓中均有表達，在骨骼肌、血管平滑肌及內皮細胞均無表達，在前脂細胞中高度表達，幾乎不在成熟脂肪細胞中表達。

1.2.2 ADSF表達的影響因素 ADSF的表達受年齡、性別、營養狀態、激素、局部因子及藥物等多種因素的影響。在妊娠時特別是妊娠中期，ADSFmRNA的水平增加。嬰兒在出生后45 d內ADSF的水平最高，隨年齡增長而下降。限制飲食可減少雌性大鼠和妊娠大鼠脂肪組織ADSFmRNA的表達。ADSF基因表達可能受蛋白激酶 A依賴的通路調節，Rajala等〔5〕報道ADSFmRNA的表達與蛋白質的表達之間并無必然聯系，ADSF基因表達的信息還需進一步研究。

雄激素可上調ADSFmRNA的表達，糖皮質激素和甲狀腺素均可調節脂肪細胞的代謝及胰島素敏感性，可做為ADSF基因表達的潛在調節因子，但也有觀點認為上述兩種激素對ADSF基因表達無明顯影響。胰島素對ADSF的調節作用目前尚存爭議。

1.3 ADSF的生物學作用與臨床意義

1.3.1 生物學作用 Palanivel等〔6〕證實，ADSF可降低脂肪酸的攝取和骨骼肌的代謝，尤其是通過AMP活性蛋白酶的靶向作用。腺病毒誘導的ADSF高表達可部分的通過增強脂蛋白分泌而誘發鼠的血脂障礙。Borst等〔7〕證明內臟脂肪可能是ADSF分泌的一個主要來源，且血清ADSF的減少可能在因去除內臟脂肪而致肌肉胰島素抵抗的逆轉中發揮作用。3T3-L1脂肪細胞可能通過自分泌或旁分泌機制產生大量ADSF對葡萄糖的攝取與轉運進行調節。Steppan等〔8〕報道，在脂肪細胞3T3-L1中，ADSF通過胰島素級聯信號的抑制因子尤其是通過包括細胞因子信號3抑制器的增量調節機制來損傷胰島素的信號系統，并且提出，ADSF可能與胰島素及其他肥胖誘導的炎性因子共同調節細胞因子信號3抑制器的水平并促成了全身的胰島素抵抗。

1.3.2 ADSF與炎性反應 研究提示ADSF除參與代謝調節外，在免疫調節中亦起一定作用，可能介入了炎性反應。炎癥的級聯放大效應能夠引起高ADSF血癥，炎性因子腫瘤壞死因子α，白細胞介素6(interleukin-6，IL-6)、IL-1β均影響 ADSF的表達。最近，ADSF作為一種前炎性分子的新特性被提出，ADSF和腹脂素可能作為促炎性反應的標記物〔9〕。

近年來，ADSF可能的免疫調制功能和在炎癥中的作用機制方面的研究進展迅速。通過對ADSF和炎癥在風濕性關節炎中的研究表明，ADSF可能是觸發其他致炎性因子，如腫瘤壞死因子α、IL-1β和IL-6的一個重要的調節因子，ADSF對這些因子的作用可能通過核轉錄因子κB信號途徑〔10〕。

2 ADSF對甲狀腺功能的影響

李鄭芳等〔11〕探討:甲狀腺功能亢進癥(甲亢)患者血ADSF水平與胰島素抵抗(IR)的關系。方法:分別測定32例甲亢患者及40例健康對照(NC)者空腹血清ADSF、胰島素、血脂、血糖等水平，測量身高、體重，計算BMI、IR指數，分析相關因素。結果:與NC組比較，甲亢患者空腹血清ADSF、胰島素、FPG及HOMA-IR明顯升高;甲亢時血ADSF與游離三碘甲腺氨酸、游離甲狀腺素及HOMA-IR正相關、與高敏促甲狀腺激素負相關，校正年齡和BMI后偏相關分析顯示，血ADSF水平仍與HOMAIR呈正相關。結論:ADSF可能是甲狀腺功能亢進時發生IR和糖代謝紊亂的重要因素之一。

Ruben等〔12〕的動物實驗證實:ADSF水平的調節受性激素、甲狀腺激素及營養狀態等因素影響。ADSF在脂肪組織的基因表達雄性高于雌性;限制飲食攝入，ADSF基因表達減少;不同甲狀腺功能狀態的鼠，其肌肉/脂肪葡萄糖轉運蛋白和胰島素敏感性依賴于甲狀腺功能狀態。

甲亢患者胰島素抵抗的發生可能與胰島素拮抗激素(如胰高血糖素、生長激素)增多或胰島素拮抗激素敏感性增加，胰島素受體數目相對減少、受體后缺陷有關，同時無活性的胰島素原生成增多〔13〕可能共同參與了胰島素抵抗的發生。其研究結果顯示，甲亢患者血ADSF水平明顯增加與王學晶等〔14〕的研究結果一致;同時甲亢組空腹血糖、胰島素及HOMA-IR均明顯高于NC組。甲亢時ADSF水平與FT4、FT3、HOMA-IR正相關，與sTSH負相關;多元逐步回歸分析，ADSF水平與BMI、HOMA-IR呈正相關;校正BMI及年齡后，ADSF水平仍與HOMA-IR獨立相關。提示甲亢患者糖代謝紊亂時，其高血糖與高胰島素血癥并存，且ADSF水平與HOMA-IR獨立正相關，表明甲亢患者存在胰島素抵抗，ADSF可能是甲狀腺功能亢進時發生胰島素抵抗和糖代謝紊亂的一個重要因素，故正常狀態的甲狀腺功能可能是維持ADSF水平的條件之一。

有報道〔15〕甲狀腺激素脂肪組織分泌脂聯素和ADSF一樣共同參與能量代謝，研究在甲狀腺功能變化的情況下，脂肪細胞因子的變化，檢測脂聯素、ADSF、瘦素的水平，ADSF水平與游離T4、游離T3水平正相關;ADSF水平與促甲狀腺激素負相關。也有報道ADSF水平在甲減患者顯著降低在甲狀腺素治療后，并沒有明顯增加〔16〕。

3 結語與展望

到目前為止，在甲狀腺功能異常患者的研究中ADSF水平的高低尚存在爭議，雖然目前沒有研究直接證明ADSF是引起甲減患者血脂異常的原因，但是，調整ADSF在正常范圍，有望研究成為一種新的降脂藥物，但甲狀腺激素對ADSF的作用尚有待更深入的研究。深入研究ADSF與甲狀腺功能異常之間的關系，為進一步探討甲狀腺疾病的發病機制及合理的治療方案提供理論依據。

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12 Ruben N，Oreste G，Eduardo JC.Regulation of resistin by gonadal，thyroid hormone，and nutritional status〔J〕.Obes Res，2003;11:408-14.

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