磁共振彌散加權對克-雅氏病早期診斷的意義

曹 篤， 魏有東， 李 琦， 謝 鵬

克-雅氏病(CJD)是一種最常見的人類傳染性朊蛋白(prion protein，PrP)所致的中樞神經系統變性疾病，病變主要累及大腦皮質、基底節、丘腦、小腦皮質及脊髓，其中大腦皮質最明顯，且目前尚無有效治療方法。根據WHO的診斷標準，CJD的診斷主要通過腦電圖，腦脊液中發現14-3-3蛋白陽性和相應的臨床表現即可臨床診斷［1］，確診仍需腦組織活檢或尸檢，但近年國內外研究發現，在CJD患者發病早期，其腦部磁共振即可出現異常改變，其中DWI相尤為明顯，甚至有相當高的特異性。

1 資料與方法

1．1 病例資料 例1:患者，女性，65歲，退休，以“進行性記憶力下降2個月、行走不穩1w”主訴入院，入院前2個月患者無明顯誘因自覺頭昏，走路不穩，遂入院就診，行腦部MRI、腦血管造影等，診斷為“多發性腔隙性腦梗死”，給予改善循環等對癥治療，治療期間逐漸出現記憶力減退，住院11d后，病情未好轉即出院。1w前出現走路不穩，近期事情不能記起，少言語，夜間睡覺時突然出現緊張、恐懼，訴有人害她，再次入院。神經系統查體:神清，緘默，表情緊張、恐懼，查體不合作，雙側瞳孔等大等圓，直徑約0．3cm，光敏可，雙側鼻唇溝對稱，伸舌不配合，頸阻不配合，肌力、肌張力及感覺查體亦不配合，雙側腱反射對稱(?)，雙側巴氏征陰性。入院后第2天腦電圖報告:可見少許θ活動、δ活動，輕度異常EEG。第3天腦部MRI(見圖1A)提示:DWI相雙側額葉皮質、左側尾狀核頭異常高信號，2個月前MRI(見圖1B)DWI雙側額葉亦有同前表現，入院第10天復查腦電圖示:反復可見周期性尖波及尖慢波，兩側波幅不對稱，遂行腰穿檢查，腦脊液送檢中國疾控中心查14-3-3蛋白，結果回示陽性。血清神經元特異性烯醇化酶57．07ng/ml。臨床診斷為散發型克-雅氏病，對癥治療20d后，患者病情繼續加重，嗜睡，去皮質狀態，陣發性雙上肢肌陣攣，患者家屬要求出院，另行就診。

例2:患者，女性，69歲，農民，以“頭暈、頭痛，走路不穩18d，飲水嗆咳1d”主訴入院，入院18d前無明顯誘因頭暈、頭痛，伴視物旋轉，呈持續性，伴惡心、嘔吐，嘔吐為內容物，伴行走不穩，無耳鳴及聽力下降，與轉頸無關，3d前逐漸出現言語減少，反應遲鈍，不能自行進食、飲水，遂來我院。神經系統查體:神志清楚，查體部分合作，雙側瞳孔等大等圓，直徑約0．3cm，對光反應可，頸軟，無抵抗，四肢肌力、肌張力不合作，雙側肱二頭肌反射(?)，余腱反射(+)，感覺查體不合作，左側 Oppenheim征(+)，Gordon征(+)，Babinski征(－)，右側病理征(－)。入院第一天腦脊液常規及生化提示:細胞總數209×106/L，有核細胞9．0 ×106/L，蛋白0．41g/L。第2天腦電圖提示:可見陣發趨勢中高幅θ活動、δ活動，偶見尖波，兩側波幅不對稱，左側波幅增高，同日腦部MRI平掃+增強(見圖1C)提示:DWI左側尾狀核頭部、枕葉皮層、扣帶回后部異常高信號。入院第10天逐漸出現雙上肢陣發性肌陣攣，亞木僵狀態，同日復查腦電圖:可見周期性尖波及尖慢波，波幅不對稱。腦脊液送檢中國疾控中心，結果回示14-3-3蛋白陰性，建議患者家屬行腦組織活檢，家屬拒絕，臨床診斷克-雅氏病，對癥治療26d后患者病情無好轉，木僵狀態，家屬放棄治療，自動出院。

例3:患者，男性，83歲，退休，以“頭暈、行走不穩1個月，動作遲緩8d”主訴入院，入院前1個月，患者無明顯誘因出現頭暈，伴行走不穩，無視物旋轉，無耳鳴、聽力下降，無惡心、嘔吐。8d前，患者逐漸出現動作遲緩，并刻板重復同一動作，計算能力下降，行走不穩較前有所加重，遂來我院。神經系統查體:神清語晰，對答切題，計算力明顯減退，雙側瞳孔等大等圓，直徑約0．3cm，對光反應靈敏，頸軟，無抵抗，左側肢體肌力IV級，右側肢體肌力V級，四肢肌張力正常，雙側腱反射對稱(?)，雙側感覺對稱無減退，病理征未引出。入院第2天腦部MRI提示(見圖1D):DWI右側額頂枕葉皮質異常高信號，第4天動態腦電圖檢查提示有周期性尖波、尖慢波出現，腦脊液送檢中國疾控中心回示14-3-3蛋白陽性。2w后癥狀逐漸加重，不語，四肢陣發性肌陣攣，臨床診斷散發性克-雅氏病。入院26d后病情進行性加重，轉入我科ICU繼續治療，患者因肺部感染等并發癥于入院第38天搶救無效死亡。

1．2 方法 回顧性分析我院神經內科收治的以上克-雅氏病3例，女性2例，男性1例，年齡分別為65歲、69歲和83歲;分析其臨床癥狀及體征、腦電圖和腦脊液中14-3-3蛋白的改變等資料，重點分析其腦部磁共振DWI相改變。

2 結果

2．1 臨床癥狀及體征 本組3例均由走路不穩伴隨其他癥狀起病，如記憶力下降、精神癥狀、頭暈等，后期進展為陣發性肌陣攣、亞木僵、木僵等狀態。

2．2 腦電圖 3例先后出現PSWC改變。

2．3 腦脊液中14-3-3蛋白:2例陽性，1例陰性。

2．4 頭部磁共振DWI3例均有大腦皮質“緞帶樣”高信號改變，其中2例尾狀核頭異常高信號。

圖1 以上病例資料的頭部磁共振DWI表現

3 討論

CJD是一種最常見的人類傳染性朊蛋白(PrP)所致的中樞神經系統變性疾病，其特征性病理學改變是腦的海綿狀變性，故又稱海綿狀腦病，而其病變部位主要累及腦皮質、基底節和脊髓，故又稱皮質-紋狀體-脊髓變性(corticostriatospinal degeneration)。其病因主要為外源性朊蛋白感染和內源性朊蛋白基因突變。臨床上常分為散發型(sCJD)、醫源型(iCJD)、家族型(fCJD)和變異型(vCJD)4種類型。臨床上絕大多數為散發型，國外報道約占85%，家族型約占5% ～15%，英國有較多變異型報道［2］。

CJD起病多為慢性或亞急性，緩慢進行性發展。主要表現為皮層功能損害、小腦功能障礙、脊髓前角損害和錐體束損害等癥狀和體征。依據其臨床表現大體可分為3個階段:(1)早期:表現為以精神與智力障礙為主，類似神經衰弱或抑郁癥表現，如情感低落、易疲勞、注意力降低、記憶減退、失眠、易激動等;(2)中期:以進行性癡呆、肌陣攣、精神異常、錐體束征和錐體外系表現為最常見，部分患者可以出現視覺癥狀，且常為首發癥狀。肌陣攣常被認為是此期特征性表現;(3)晚期:出現二便失禁、無動性緘默、昏迷或皮質強直狀態［3］。

CJD患者腦電圖檢查幾乎均有陣發性周期性尖慢波(periodic sharp wave complexes，PSWC)、三相波或棘慢波特征性表現，王錦玲等報道8例CJD，其中有7例腦電圖均呈陣發性周期性尖慢綜合波，并且隨病情進展，逐漸變得明顯而持續，而間歇的背景頻率逐漸減慢，殘存的α波消失，波幅下降至低平［4］。雖然PSWC對CJD的診斷具有重要意義，但由于其出現較晚，且缺乏特異性，須與癲癇小發作、單純皰疹病毒腦炎等其它周期性發作波鑒別，故其不能為CJD早期診斷提供有意義的支持。

由于腦組織活檢或尸檢人們不易接受，CJD腦脊液生化的研究成為近年來國內外學者研究的一個熱點，其中PrP、14-3-3蛋白、β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)、總 t au 蛋白(T-tau)、磷酸化 t au 蛋白(P-tau)、S100蛋白、神經元烯醇化酶(NSE)、腦型肌酸激酶(CK-BB)、脂肪酸結合蛋白(FABP)以及一些亞型中檢測過的其他標志物，其中腦脊液中檢測到變異型PrP被認為是CJD的最佳診斷指標，但由于即使通過非常敏感的熒光對比光譜學技術也只在少數CJD患者CSF中發現PrP，使其在臨床上的應用難以開展［5］。而經典的14-3-3蛋白近年的假陽性與假陰性報道均在增高，且特異性也不是100%［6］，有報道表明P-tau與PrP發生共定位可為CJD的診斷提供新思路［7］。

既往認為CJD患者早期腦部CT和MRI可無明顯異常，中晚期可見腦萎縮及MRI雙側尾狀核、殼核T2相對稱性均質高信號，T1相可完全正常［3］。Shiga Y等報道在CJD早期MRI的DWI相可見皮質“緞帶樣”高信號，該沿皮質條帶樣分布的異常高信號有學者也形象稱其為“花邊征”，在疾病早期可不對稱，但隨著病程的發展可逐漸對稱分布，其敏感性和特異性分別為92．3%和93．8%，且早于肌陣攣及腦電圖PSWC［8］。而Vitali P等的一項樣本量為90的隨機雙盲試驗表明DWI在CJD患者早期的敏感性和特異性分別為96%和93%［9］。更有研究結論甚至認為 DWI對 CJD 的敏感性高達 100%［10，11］，與本組3例患者的DWI表現相符，但是由于該報道及本組樣本量均太小，此結論的可靠性有待增加樣本量后進一步證實。而還有報道認為在臨床癥狀出現之前，DWI即可有皮質異常高信號出現［8，12］，而本文中3例患者均未在臨床癥狀出現前行腦部MRI檢查，故只能猜想可能于臨床癥狀出現前DWI已有上述改變。Shiga Y等認為病程早期DWI異常改變并不伴隨CJD的整個病程，在病程晚期，一般為4～8個月后，早期某些部位的DWI高信號會逐漸消失，特別是皮層區域［8，13］。其產生的機制目前尚不完全清楚，Lim CC等認為CJD患者在神經元細胞海綿狀變性過程中細胞間孔隙減少，從而造成水分子在空泡中發生細胞內隔室化而彌散受限，另外疏水性朊蛋白的淀粉樣沉積也限制了水分子的自由彌散［14］。

CJD的腦組織活檢(尸檢)病理學特點主要是腦組織海綿樣變，皮質、基底節和脊髓萎縮變性;顯微鏡下可見神經元丟失、星形膠質細胞增生、海綿狀變性，即細胞胞漿中空泡形成和感染腦組織內可發現異常PrP淀粉樣斑塊，無炎癥反應;電鏡顯示這些空泡系神經元的囊性擴張和神經膜的局灶性壞死，其泡內有細胞膜碎片相似的卷曲結構［2］。

由于目前大多數年輕臨床醫師對CJD患者早期時磁共振DWI此特征性表現無意識，易造成該疾病早期的漏診或誤診。現綜合目前國內外眾多研究者觀點及本文作者于臨床工作中收治的此3例患者的影像學及其他檢查結果可認為，CJD患者的DWI相可先于腦電圖和腦脊液中14-3-3蛋白出現異常改變，甚至在臨床癥狀尚未出現時即有異常高信號出現，若臨床上有以視力障礙、走路不穩、記憶力減退、精神行為異常等癥狀就診的患者，且其腦部磁共振DWI有皮質“緞帶樣”異常高信號出現，應高度警惕并首先考慮CJD，甚至高度疑診，并密切隨訪其腦電圖及腦脊液中14-3-3蛋白。同時我們也建議應將DWI掃描的異常高信號作為重要指標之一寫入診斷標準［9，15］，支持CJD的早期臨床診斷。CJD目前仍無有效治療，只有盡早診斷，并加強臨床護理，預防并發癥以延長患者存活時間，并盡可能避免醫源性傳播。

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