貴州少數民族遺傳性痙攣性截癱3家系臨床特點分析

李小麗， 楚 蘭， 徐 堅

遺傳性痙攣性截癱(hereditary spastic paraplegia，HSP)又稱Strumpell-Lorrain病，典型表現是以雙下肢進行性肌張力增高、肌無力和剪刀步態為特征的綜合征。由于本病具有高度遺傳異質性［1］，臨床表現及遺傳方式差異性較大。遺傳方式分為常染色體顯性、常染色體隱性、X連鎖隱形遺傳;臨床表現分為單純型和復雜型。復雜型HSP的臨床特點表現更是多樣性，除了痙攣性截癱外，常合并脊髓外損害，如肌肉萎縮、精神發育遲滯、共濟失調、多發性神經病、視神經萎縮、視網膜色素變性、耳聾、椎體外系等癥狀。故臨床診斷、分型困難，基因診斷為“金標準”。

本文對我們發現的貴州地區少數民族(布衣、苗、彝)遺傳性痙攣性截癱3家系的患者及部分成員的臨床特點進行分析。

1 臨床資料

3個家系分別來自貴州省大方縣、織金縣、六盤水市，經家系調查發現3家系的遺傳方式均符合常染色體顯性遺傳(見圖1、圖2、圖3)。其中參與家系調查的HSP患者共14例:家系1(布衣族)共傳遞了3代，4例患者，2例已死亡;家系2(苗族)共傳遞了5代，包括14例患者，其中3例已死亡，現證者中3例(Ⅲ14、Ⅲ15、Ⅲ20)未參與本次家系調查;家系3(彝族)傳遞了5代，患者12例，8例已死亡。由神經內科2名專科醫師對家系內所有成員進行體格檢查，各成員的臨床表現及病史如下。

1．1 家系1 布依族，連續3代發病，共4位患者。目前存活的患者只有2例，均為男性。因時間久遠，已故的2位患者臨床資料欠缺。Ⅲ1為先癥者，41歲，男性，病程1年，起病表現為雙下肢無力，逐漸出現行走不穩，言語含混，語速減慢。神經系統查體:雙眼水平眼震，雙側膝反射活躍，昂伯征(+)，雙手輪替試驗(+)，步基增寬，一字步不能完成，雙下肢肌力下降、肌張力(?)，腱反射活躍，雙側病理征(+)。曾在當地醫院行頭部、胸腰段脊髓MRI等檢查，未見明顯異常。Ⅲ5，36歲，男性，病程10年，起病表現為行走不穩，左右搖晃，不能控制身體平衡，似喝醉酒樣，多次住院治療，未明確診斷。2008年在當地醫院行頭部MRI檢查提示:輕度腦萎縮。已完全臥床2年，生活不能自理，雙手不能持物，言語含混，輕度吞咽困難。神經系統查體:四肢肌張力明顯增高，肌力3級左右，雙側臏陣攣，雙側Babinski征(+)，未見明顯肌萎縮。家系內其他成員除個別出現雙側膝反射對稱性活躍外，未見其他陽性發現。已故的兩位患者為現癥者的父親及祖父，根據家族成員回憶描述，他們兩位生前均在青壯年起病，開始表現為行走不穩，雙下肢無力，后逐漸言語不清，肢體發僵，最后臥床不起，具體死因不明。該家系患者成員均有“行走不穩”的臨床表現，有的甚至是首發癥狀，現癥患者神經系統查體均有共濟運動障礙，提示該家系不是典型單純性HSP。根據明顯的家族史，結合患者錐體束征，診斷為復雜型HSP。不難看出，該家系前3代每代均出現患者，第4代共8位成員，目前尚未出現病例，是遺傳學上的自然選擇還是癥狀尚未顯露?有待進一步跟蹤隨訪。

1．2 家系2 第一代患者為苗族，連續5代發病，男女均罹患。遺憾的是，由于家系內一部分成員長期在外地定居，通訊聯系不上，本次家系調查不能參加，他們的情況只能由其他家庭成員描述。V9(先證者)為12歲，男性，2歲起即無明顯誘因出現雙下肢僵硬、邁步費力，易跌倒，跑步時更加明顯，病情逐漸加重，神經系統查體:雙下肢腱反射活躍，肌張力呈折刀樣增高，雙側病理征陽性。雙上肢肌力、肌張力正常，住院期間行胸髓MRI檢查未見明顯異常，肌電圖檢查提示神經源性損害。給予肌松劑(鹽酸乙派立松)治療，雙下肢僵硬、行走無力有所緩解。但隨訪半年仍未恢復正常。該患者與本家系體檢發現的另2位患者(Ⅳ37、Ⅴ10)均在童年發病，與家系其他成員比較發病較早，體現了遺傳早現現象。Ⅱ5為67歲，男性，27歲起病，40余年病史，因經濟條件差，一直未予治療。該患者主要表現為雙下肢無力，行走不穩，近2年出現飲水嗆咳，吞咽困難，伴雙下肢麻木。神經系統查體:智能下降，四肢腱反射活躍，雙側踝陣攣，雙側Babinski征(+)，剪刀步態，雙下肢痛覺減退，振動覺、運動覺未見異常。Ⅲ1，男性，61歲，病史3年，因雙下肢無力，行走不穩起病，查體:雙下肢肌力4級，雙側腱反射活躍，雙側踝陣攣，但雙側病理征(±)，雙側膝關節以下痛覺及關節位置覺減退。Ⅲ7為56歲，女性，48歲起病，以雙足底燒灼感為首發癥狀，雙足尖抬高困難，行走拖步，易摔倒，伴眩暈。神經系統查體:四肢肌張力呈鉛管樣增高，下肢重于上肢，雙側Babinski征(+)，共濟運動障礙，該患者伴明顯錐體外系癥狀，表現為復雜型HSP。Ⅲ16，35歲發病，21年病程，首發癥狀為雙上肢麻木，逐漸出現四肢僵硬。查體:肌張力明顯增高，下肢重于上肢，雙側Babinski征(+)。Ⅳ12、Ⅳ37、Ⅴ10無自覺癥狀，體檢時發現雙下肢腱反射亢進，踝陣攣，雙側Babinski征(+)。Ⅲ2為61歲，男性，3年病程，主訴四肢無力，行走拖步。神經系統查體:雙上肢肌張力呈齒輪樣增高，雙下肢肌張力呈鉛管樣增高，四肢肌力5級，四肢腱反射正常，雙側Babinski征(－)，行走時連帶動作消失。診斷為“帕金森病”，給予“美多芭”治療后癥狀緩解。Ⅲ10為53歲，男性，因右側肢體無力、不自主抖動起病，后緩慢出現吞咽困難、飲水嗆咳。神經系統查體:靜止性震顫，面具臉，四肢肌張力呈齒輪樣增高，四肢腱反射正常，雙側Babinski征(－)，亦診斷為“帕金森病”，給予“美多芭”治療后癥狀緩解。Ⅲ2、Ⅲ10為家系內同一代患者，以錐體外系為首發癥狀，未發現明顯錐體束征，且對多巴胺制劑治療有效，目前診斷為“帕金森病”是適當的。但該2例患者是HSP復雜型的早期表現還是單純帕金森病，以及后期病情的發轉轉歸，有賴于我們對病情的進一步跟蹤隨訪。總之，該家系內參與家系調查的10例生存患者臨床表現差異性大，6例單純型，2例復雜型，2例表現為PD癥狀。

1．3 家系3 本家系較大，彝族，共傳遞了5代，男女均有罹患。結果為12例患者，8例已死亡，自愿參與該家系調查的共27人(家系圖譜見圖1)。先證者Ⅳ1，36歲，男性，3年前因行走不穩起病，伴下肢無力，近一年出現上肢無力，伴言語含混不清、飲水嗆咳、雙小腿酸脹。神經系統查體:雙眼水平眼震，一字步不能完成，雙側膝反射活躍，雙側病理征陽性。感覺系統未見明顯異常。該患者已生育3個男孩，最小的才6個月，目前3個男孩均未出現臨床癥狀。Ⅳ3為46歲，男性，無自覺癥狀，查體發現四肢輕微靜止性震顫，右上肢肌張力齒輪樣增高，考慮為早期“帕金森病”。然而，與家系1中Ⅲ2、Ⅲ10帕金森表現一樣，HSP家系中PD的高發現象，我們推斷可能與HSP基因在黑質-紋狀體區過度表達有關，值得我們進一步探究。Ⅳ27與V23、V24為父子關系，臨床癥狀均較重。Ⅳ27為30歲，男性，病程8年，喪偶，表現為行走不穩，查體可見Ⅱ度水平眼震，膝反射()，可引出踝陣攣，雙手指鼻不準，昂伯(－)，雙側Babinski征(+)。V24為7歲，男童，查體可見Ⅱ度水平眼震，膝反射(?)，未引出臏陣攣，雙側病理征陽性。V25為4歲，男童，拿勺吃飯時雙手不自主大幅擺動，幾乎不能將食物送入口，查體可見Ⅱ度水平眼震，雙下肢肌張力折刀樣增高，膝反射()，可引出踝陣攣，雙側病理征陽性，雙側指鼻不準，昂伯征(+)。該家系只有4例生存患者，其臨床表現均為復雜型，以共濟失調為主，且呈明顯的遺傳早現現象。

圖1 布衣族HSP家系圖譜

圖2 苗族HSP家系圖譜

圖3 彝族HSP家系圖譜

2 結果

通過對上述3家系的臨床特點歸納分析可發現，3個家系均為常染色體顯性遺傳;現證者男性明顯多于女性(11∶3);復雜型比例較高，占71．4%(10/14)，且最常見的合并癥為共濟失調(7/10);遺傳早現現象明顯(2/3);HSP家系中PD的發生率較高(2/3)。

3 討論

HSP是一組具有明顯臨床和遺傳異質性的神經變性疾病，以 AD遺傳為主，AD-HSP外顯率為95%［2］。從家系圖可以看出，本研究3家系均符合AD遺傳規律。根據AD的遺傳特征，家系3Ⅱ3應為表現型，但該患者呈正常型，推測其原因:(1)由于AD-HSP外顯率只有95%，該患者呈不完全顯性;(2)患者死亡多年，年代久遠，資料失真。家系2和家系3均呈現遺傳早現現象，以前認為該病多發生在兒童或青少年，但從文獻報道［3］及本組研究結果看，其發病年齡跨度較大，從嬰兒期到老年患者均有發病，嬰兒期診斷率低可能與癥狀不易發現有關。本組資料發病年齡最大58歲，最小2歲，18歲以前發病 5例，占 35．7%，18歲以后發病 9例，占64．3%。男性11例，女性3例，與文獻報道的HSP患者男多于女一致［4］，這種性別上的“女性保護”現象可能與生化代謝過程中性別參與的修飾因子等作用有關［5］。1981年Harding教授提出單純型HSP診斷標準［6］:(1)10～50歲起病。(2)緩慢進展的雙下肢痙攣性無力，肌張力增高，腱反射亢進，病理征陽性，剪刀步態等癥狀和體征。(3)大部分病例有陽性家族史。1983年Harding教授又將HSP分為單純型和復雜型［7］。單純型又稱stumpellⅡ型，患者逐漸感雙下肢僵硬，伸肌張力高，下肢腱反射亢進，病理反射陽性，剪刀步態，晚期可出現上肢錐體束征、四肢共濟失調等體征。復雜型除具有單純型的病理征以外，尚合并小腦性共濟失調、震顫、多發性神經病、肌萎縮、癲癇、胼胝體發育不良、聽力障礙、智能減退，可構成不同的綜合征［8，9］，約 50% 病例報道有脊髓小腦束受累［10］。本組患者中復雜型10例，占全部患者71．4%(10/14)，這遠高于外國文獻報道［2］。

復雜型HSP國外最常見的合并癥是肌萎縮［11］，中國最常見的是癡呆［12］。本組最常見的是共濟失調占70%(7/10)，其次是眼球震顫50%(5/10)，再次是感覺障礙占40%(4/10)，僅Ⅱ5合并有癡呆，Ⅲ3合并肌萎縮。值得一提的是，2003年趙國華等對中國39個家系113例HSP患者臨床資料分析發現，該組復雜型HSP患者高達78．8%，且最常見的合并癥亦是共濟失調(46．9%)［13］，均與本組數據較吻合，很可能提示中國人復雜型HSP發生率高于外國人，且中國人復雜型HSP合并癥中最常見的是共濟失調而不是癡呆。然而，本組中3家系中有2家系出現發病年齡相對較早的PD患者，這種HSP家系中“PD聚集”現象未見有文獻報道，值得進一步探究。

有研究顯示，顯性遺傳性復合型HSP伴發癡呆患者的發病年齡較其他類型晚，智能減退多發生在疾病的晚期［14］，這與Ⅱ5患者40歲發病、病程長達28年一致。HSP患者泌尿系癥狀國外報道的較多，但本組未見。本組共4例患者出現感覺障礙，占復雜型HSP患者的40%，高于文獻報道。弓形足是HSP的常見體征，但本組無患者發生。

遺傳性痙攣性截癱和遺傳性共濟失調很多癥狀重疊，分型困難，從臨床癥狀學上看，多數學者認為前者是后者的一個亞型［15］，但從遺傳學上看，二者突變位點和突變形式均不同，是兩個獨立遺傳疾病。總之，本組HSP患者除表現雙下肢痙攣性無力外，還表現有錐體外系癥狀、感覺障礙等。但是，并非所有的HSP患者均表現雙下肢肌張力增高，本組有2例(家系1中的Ⅲ1、家系2中的Ⅴ10)患者肌張力正常，占14．3%(2/14)，肌力亦無明顯下降，其原因考慮為:(1)體檢者主觀誤差;(2)該2例患者尚處于疾病早期，一些臨床體征尚未顯露。通過表1可以看出，本組患者中病程最長者28年，最短者1年，病程越長，下肢的剪刀步態越明顯。

綜上所述，貴州地區少數民族HSP臨床特點與文獻報道有較大差異。當然，需擴大樣本研究。我們正在進一步搜集我國少數民族HSP家系及臨床特點，建立數據庫，并對患者基因突變進行分析，以期從分子水平尋找我國少數民族HSP遺傳及臨床特點。

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