小白菊內(nèi)酯及其衍生物藥理作用研究進(jìn)展

李申恒， 李小云， 周偉東， 朱 艷， 龍海波

(南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腎病中心，廣東廣州510282)

小白菊內(nèi)酯是從艾菊Tanacetum balsamita內(nèi)純化出的一種倍半萜烯內(nèi)酯化合物，國(guó)內(nèi)外研究資料表明其藥理活性與抗炎、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞分化增殖、腫瘤抑制、抗病毒等有關(guān)，小白菊內(nèi)酯對(duì)其作用的靶細(xì)胞有磷酸化作用及轉(zhuǎn)錄抑制活性等多種效應(yīng)，小白菊內(nèi)酯在其發(fā)揮抗腫瘤活性的同時(shí)不損害正常細(xì)胞的獨(dú)特性質(zhì)也為其治療癌癥和炎癥相關(guān)性疾病提供新的重要的治療策略。通過(guò)綜述小白菊內(nèi)酯的藥理活性，旨為該化合物及其衍生物的進(jìn)一步的研究開發(fā)提供參考。

1 抑制先天免疫

小白菊內(nèi)酯能夠抑制先天免疫系統(tǒng)一組低聚物分子的炎癥蛋白質(zhì)集合體，這類蛋白質(zhì)在對(duì)危險(xiǎn)信號(hào)起反應(yīng)的固有免疫細(xì)胞胞漿中形成，主要招募和激活caspase-1，使無(wú)活性的前IL-1β3和前IL-18轉(zhuǎn)換為有活性的IL-1β3和IL-18。其中NALP3(cryopyrin)尤其重要，不適當(dāng)?shù)腘ALP3激活與人類許多疾病的發(fā)病有關(guān)，包括痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、矽肺、神經(jīng)退行性變等。細(xì)菌、病毒、純化的微生物制品、小分子免疫激活劑、死亡細(xì)胞的成分、結(jié)晶體或聚集物等都可以激活NALP3。小白菊內(nèi)酯能夠強(qiáng)有力的抑制多種炎癥蛋白，可直接抑制蛋白水解酶caspase-1的活性和NLRP3的三磷酸腺苷酶活性。研究證實(shí)，小白菊內(nèi)酯通過(guò)烷化p20中關(guān)鍵半胱氨酸殘基而抑制caspase-1，質(zhì)譜法鑒定發(fā)現(xiàn)一個(gè)p20半胱氨酸殘基的caspase-1上的半胱氨酸285活性中心被小白菊內(nèi)酯修飾，類似推測(cè)，小白菊內(nèi)酯對(duì)NLRP3依賴的三磷酸腺苷酶活性的抑制效應(yīng)也可能是由于烷化作用所導(dǎo)致，并不依賴于NF-κB途徑［1］。在活體外，小白菊內(nèi)酯能夠抑制IgE抗原誘導(dǎo)的肥大細(xì)胞脫顆粒，并獨(dú)立于NF-κB途徑，而沒(méi)有觀察到小白菊內(nèi)酯對(duì)FcsRl介導(dǎo)的早期信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子多種蛋白酪氨酸磷酸化有影響，包括p38，JNK1/2，ERK1/2，和 cPKCs，小白菊內(nèi)酯直接干擾了肥大細(xì)胞的微導(dǎo)管的形成;在活體內(nèi)，小白菊內(nèi)酯能抑制IgE介導(dǎo)的被動(dòng)皮膚過(guò)敏反應(yīng)［2］。基于小白菊內(nèi)酯干擾肥大細(xì)胞脫顆粒的生物特性，可能被用于研制有效的抗過(guò)敏藥物。

2 抗炎

小白菊內(nèi)酯通過(guò)細(xì)胞內(nèi)機(jī)制抑制IkB蛋白磷酸化和NF-κB的激活起到抗炎作用，而小白菊內(nèi)酯作為強(qiáng)有力的NF-κB抑制劑，其抑制NF-κB中IKK復(fù)合體的精確靶點(diǎn)目前文獻(xiàn)報(bào)道尚不一致。在應(yīng)用與小白菊內(nèi)酯有親和作用的試驗(yàn)研究中，鑒定IKKβ為其作用靶點(diǎn)［3］，而另有研究提示小白菊內(nèi)酯并不直接作用于 IKKβ或 IKKα，而是NEMO［4］。用不同濃度的小白菊內(nèi)酯直接加入細(xì)胞核提取物中并在室溫下孵化1 h后用32P-寡核苷酸探針檢測(cè)，顯示在體外小白菊內(nèi)酯不改變已激活的NF-κB結(jié)合DNA的能力，表明小白菊內(nèi)酯只是阻止了NF-κB的活化，而不是阻止已激活的NF-κB結(jié)合 DNA的能力［5］。激活 NF-κB是血管損傷的一個(gè)重要步驟，對(duì)這一過(guò)程的藥理學(xué)調(diào)節(jié)作用成為開展動(dòng)脈粥樣硬化新療法的主要目標(biāo)，在脂多糖 (LPS)刺激的血管平滑肌細(xì)胞和單核細(xì)胞，非毒性劑量的小白菊內(nèi)酯能夠抑制IkBa的降解，NF-κB的激活以及MCP-1的表達(dá)，而不抑制AP-1和MAP激酶［6］;在apoE小鼠，小白菊內(nèi)酯能夠通過(guò)NF-κB抑制延緩動(dòng)脈粥樣硬化損傷，減少損傷區(qū)域，改變斑塊成分，而不影響細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激過(guò)程［6］。在心肌缺血再灌注損傷，小白菊內(nèi)酯被證實(shí)通過(guò)選擇性抑制IKK的激活和IkBa降解起到保護(hù)作用［7］。在滑液的成纖維細(xì)胞，小白菊內(nèi)酯能夠呈時(shí)間和劑量依賴的方式抑制IL-1和TNF-α誘導(dǎo)的細(xì)胞間黏附分子1(ICAM-1)的表達(dá)［8］。在鼠巨噬細(xì)胞株 (RAW 264.7)，小白菊內(nèi)酯通過(guò)抑制MAP激酶途徑抑制環(huán)加氧酶和前炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)［9］。在單核細(xì)胞 (THP-1)，小白菊內(nèi)酯抑制12-O-十四烷酰佛波醋酸酯-13(TPA)誘導(dǎo)的iNOS的轉(zhuǎn)錄活性［10］。在原代培養(yǎng)的大鼠小膠質(zhì)細(xì)胞，小白菊內(nèi)酯通過(guò)抑制p42/44 MAP激酶激活和iNOS/NO合成降低LPS誘發(fā)的炎癥反應(yīng)［11］。小白菊內(nèi)酯也能夠抑制LPS誘導(dǎo)的人樹突細(xì)胞 (抗原遞呈細(xì)胞)p38 MAP激酶的激活［12］等，這都是由于小白菊內(nèi)酯的抗炎特性。而在右旋糖酐硫酸酯鈉誘導(dǎo)的鼠結(jié)腸炎的動(dòng)物模型中，小白菊內(nèi)酯能夠抑制磷酸化NF-κB p65的表達(dá)，顯著減少TNF-α和IL-1β的產(chǎn)生，下調(diào)髓過(guò)氧化物酶 (MPO)的活性，減輕組織損傷和疾病活動(dòng)指數(shù)及組織學(xué)評(píng)分［13］。

3 誘導(dǎo)凋亡

常染色體隱性多囊腎病是由于編碼跨膜受體樣蛋白fibrocystin/polyductin(FC1)的PKHD1基因突變所致，缺乏FC1的腎臟細(xì)胞將會(huì)出現(xiàn)ERK1/2激酶活性下降，致凋亡蛋白p53上調(diào)和NF-κB激活，從而凋亡，小白菊內(nèi)酯阻斷IKK依賴的NF-κB的激活，減少缺乏FC1的腎臟細(xì)胞凋亡和致凋亡蛋白p53水平，為常染色體隱性多囊腎病的治療開辟一個(gè)新的研究領(lǐng)域［14］。在人胰腺癌細(xì)胞株BxPC-3，經(jīng)小白菊內(nèi)酯處理后出現(xiàn)Bcl-2和前caspase-3蛋白下調(diào)及Bax和caspase-9蛋白上調(diào)，線粒體細(xì)胞色素C釋放至胞漿，和轉(zhuǎn)接分子Apaf-1結(jié)合，形成凋亡小體并激活caspase-9和caspase-3［15］。在肝細(xì)胞瘤細(xì)胞 (SH-J1)，小白菊內(nèi)酯并不抑制Bcl-2或Bcl-X(L)蛋白，氧化應(yīng)激與小白菊內(nèi)酯誘導(dǎo)的凋亡有關(guān)，SH-J1對(duì)小白菊內(nèi)酯敏感主要是由于多功能解毒酶谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶的低水平表達(dá)［16］。另有研究表明，在小白菊內(nèi)酯能夠通過(guò)抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子與轉(zhuǎn)錄激活子3(STAT3)激活，誘導(dǎo)死亡受體的表達(dá)使肝細(xì)胞癌細(xì)胞對(duì)TNF相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體 (TRAIL)致敏，激活caspase-9和caspase-3，從而導(dǎo)致凋亡［17］。Hsp90抑制劑格爾德霉素具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡的作用，小白菊內(nèi)酯能夠增強(qiáng)格爾德霉素對(duì)人卵巢癌上皮細(xì)胞株的凋亡效應(yīng)，通過(guò)caspase-8激活和促凋亡BCL2蛋白家族的蛋白BID依賴途徑以及線粒體介導(dǎo)的凋亡途徑，導(dǎo)致caspase-9和 caspase-3激活［18］，小白菊內(nèi)酯和格爾德霉素還通過(guò)增強(qiáng)活性氧簇的形成誘導(dǎo)線粒體失功和凋亡相關(guān)蛋白的激活［18］。小白菊內(nèi)酯能夠通過(guò)增強(qiáng)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡［19］。在白血病細(xì)胞，MPO被認(rèn)為在小白菊內(nèi)酯誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中起到關(guān)鍵作用［20］。小白菊內(nèi)酯誘導(dǎo)凋亡與抑制 NF-κB［21］、激活 STAT3［17］、線粒體失功和活性氧簇 (ROS)增加［18-19］等有關(guān)。

4 氧化應(yīng)激

4.1 抗氧化應(yīng)激 血液透析患者有諸多生化、免疫和炎癥改變，并增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。這些紊亂可能來(lái)自患者尿毒癥綜合征本身，也可能是由于血液透析本身誘導(dǎo)的應(yīng)激所致。應(yīng)用脂多糖刺激外周血單核細(xì)胞釋放模擬血液透析誘導(dǎo)的應(yīng)激，小白菊內(nèi)酯能夠抑制TNFα、IL-1β、IL-6的分泌以及COX-2的激活，從而保護(hù)白細(xì)胞免受血液透析誘導(dǎo)的應(yīng)激損傷，無(wú)明顯毒副作用［22］。如果小白菊內(nèi)酯的衍生物能夠加入透析液中，透析時(shí)通過(guò)透析膜進(jìn)入血液，保護(hù)白細(xì)胞免受透析誘導(dǎo)的損傷，將會(huì)出現(xiàn)保護(hù)血液透析氧化損傷的理想化合物。

4.2 增強(qiáng)氧化應(yīng)激反應(yīng) 研究發(fā)現(xiàn)，非毒性劑量 (≤5 μmol/L)小白菊內(nèi)酯可顯著地減少Jurkat T細(xì)胞的激活誘導(dǎo)性細(xì)胞死亡 (AICD)，小白菊內(nèi)酯通過(guò)阻斷 NF-κB與CD95L促進(jìn)劑的結(jié)合而抑制CD95(APO-1/Fas)L的表達(dá)，保護(hù)CD95介導(dǎo)的活性T細(xì)胞的AICD，小白菊內(nèi)酯這一作用過(guò)程對(duì)NF-κB的抑制具有相對(duì)的高度特異性，而不抑制JNK、p38和 AP-1［23］，而高濃度 (＞ 10 μmol/L)小白菊內(nèi)酯誘導(dǎo)Jurkat T細(xì)胞的凋亡卻獨(dú)立于NF-κB途徑，主要是抑制細(xì)胞周期G2/M停滯，不能保護(hù)T細(xì)胞的AICD［24］。低濃度的小白菊內(nèi)酯能夠通過(guò)阻止TCR信號(hào)途徑減少氧化應(yīng)激，在高濃度時(shí)卻通過(guò)自身的氧化應(yīng)激誘導(dǎo)活性氧導(dǎo)致氧化應(yīng)激介導(dǎo)的Jurkat T細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)了氧化應(yīng)激，表明小白菊內(nèi)酯對(duì)氧化應(yīng)激有雙向調(diào)控作用［24］，這一點(diǎn)對(duì)小白菊內(nèi)酯的臨床應(yīng)用將會(huì)非常重要。小白菊內(nèi)酯能夠誘導(dǎo)氧化應(yīng)激介導(dǎo)的前B細(xì)胞白血病細(xì)胞的凋亡［25］、通過(guò)增強(qiáng)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡［19］等支持其通過(guò)氧化應(yīng)激具有抗腫瘤作用。

5 抗腫瘤

在培養(yǎng)的JB6表皮細(xì)胞，損傷的AP-1、JNK、p38信號(hào)肽導(dǎo)致JB6細(xì)胞對(duì)中波紫外線 (UVB)誘導(dǎo)的凋亡致敏，通過(guò)致敏細(xì)胞的凋亡移除損傷的細(xì)胞意味著能夠預(yù)防癌癥的發(fā)生過(guò)程，而非毒性劑量的小白菊內(nèi)酯明顯抑制中波紫外線 (UVB)誘導(dǎo)的AP-1的DNA結(jié)合與轉(zhuǎn)錄活性，小白菊內(nèi)酯和UVB對(duì)致敏細(xì)胞的凋亡有協(xié)同作用，并且小白菊內(nèi)酯通過(guò)對(duì)AP-1和MAP激酶的抑制起到化學(xué)防癌的作用［26］。給予小白菊內(nèi)酯預(yù)處理 HL-60細(xì)胞，則1，25-二羥基維生素D3呈時(shí)間和劑量依賴的方式增強(qiáng)HL-60細(xì)胞分化為單核細(xì)胞，小白菊內(nèi)酯通過(guò)抑制NF-κB的結(jié)合活性顯著增加HL-60細(xì)胞分化的程度，而不具有抑制NF-κB的倍半萜內(nèi)酯化合物蛔蒿素不能增加HL-60細(xì)胞的分化;轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，小白菊內(nèi)酯增強(qiáng)維生素D受體反應(yīng)元件(VDRE)依賴的促進(jìn)劑的活性，通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)通路的激活劑TNF-α恢復(fù)1，25-二羥基維生素D3誘導(dǎo)的VDRE依賴的促進(jìn)劑的活性［27］。小白菊內(nèi)酯和其類似物L(fēng)C-1能夠單獨(dú)或共同對(duì)造血細(xì)胞起抗腫瘤作用，包括有急性髓性白血?。?8］、前B細(xì)胞型急淋和慢性淋巴細(xì)胞白細(xì)胞［29-30］。在不同的急性髓性白血病細(xì)胞株，小白菊內(nèi)酯能夠抑制組蛋白脫乙?；敢种苿?(HDACIs)介導(dǎo)的NF-κB激活和促進(jìn)SAPK/cJNK激活和凋亡［28］。小白菊內(nèi)酯和HDACIs的相互作用則分解IKK/Re1A介導(dǎo)的NF-κB激活［31］。小白菊內(nèi)酯能夠通過(guò)抑制核酸合成［32］、誘導(dǎo)線粒體失功［18］、誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯在S期或G2/M期［33-35］、破環(huán)細(xì)胞內(nèi)鈣平衡［36］、持續(xù)激活JNK通路［37］等起到抗腫瘤作用。小白菊內(nèi)酯還通過(guò)IL-6家族途徑阻斷STAT3的磷酸化，通過(guò)對(duì)必需的SH基團(tuán)的直接修飾抑制上游的JAK激酶［38］。小白菊內(nèi)酯能夠抑制微導(dǎo)管羧肽酶 (TCP)［39］，防止去絡(luò)氨酸α-微管蛋白的蓄積作用［40-41］，從而抑制惡性腫瘤細(xì)胞的增生。

6 抗血小板作用

小白菊內(nèi)酯在一些類型的癌細(xì)胞可以通過(guò)抑制NF-κB和誘導(dǎo)氧化應(yīng)激來(lái)誘導(dǎo)凋亡、分化和增殖。有趣的是，這兩種途徑都與巨核細(xì)胞突變和血栓形成的最后階段有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，小白菊內(nèi)酯通過(guò)抑制巨核細(xì)胞的NF-κB途徑增強(qiáng)血小板產(chǎn)物可獨(dú)立于其誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，小白菊內(nèi)酯在增強(qiáng)功能性血小板產(chǎn)物的同時(shí)減輕了不必要的血小板激活［42］，其他研究也提示小白菊內(nèi)酯能夠直接非依賴性地增強(qiáng)血小板產(chǎn)物［43］。在抗血小板藥物方面，也需要一種藥物在抗血小板的同時(shí)能夠減少不必要的血小板激活，以此減輕炎癥反應(yīng)。小白菊內(nèi)酯介導(dǎo)的其他的抗血小板機(jī)制包括花生四烯酸代謝的變化和與蛋白激酶C的相互作用［44-45］。

7 抗病毒

小白菊內(nèi)酯具有抗病毒活性［46］。作為一種前驅(qū)化合物，小白菊內(nèi)酯在半數(shù)有效濃度2.21 μmol/L時(shí)能夠在亞基因組RNA復(fù)制子測(cè)定系統(tǒng)抗丙型肝炎病毒復(fù)制，一個(gè)成功的抗病毒治療需要雞尾酒添加療法，在丙肝病毒復(fù)制子系統(tǒng)，聯(lián)合干擾素-α后小白菊內(nèi)酯表現(xiàn)出添加效應(yīng)。并且結(jié)構(gòu)類似于小白菊內(nèi)酯的倍半萜內(nèi)酯類化合物和一些小白菊內(nèi)酯的合成品也在微克分子水平表現(xiàn)出抗丙肝病毒活性，構(gòu)效關(guān)系顯示，熔合等份α-次甲基-γ-內(nèi)酯的萜類化合物骨架的立體排布產(chǎn)生最大的抗丙肝病毒活性［47］。

8 抑制原蟲的生長(zhǎng)

小白菊內(nèi)酯能夠抑制利什曼原蟲和克氏錐蟲的生長(zhǎng)，并且能夠使上鞭毛體的形態(tài)活動(dòng)度發(fā)生改變。而殺錐蟲藥對(duì)氨甲酰甲胺苯胂酸鈉聯(lián)合1 μg/mL(4.0 μmol/L)小白菊內(nèi)酯可以誘導(dǎo)克氏錐蟲蟲體圓繞和縮短，并且使?jié){膜的完整性喪失，漿膜形狀和結(jié)構(gòu)的改變可能是由于藥物作用漿膜下的微導(dǎo)管所致［48］，進(jìn)一步表明小白菊內(nèi)酯和抗原蟲藥物有協(xié)同作用。

9 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，小白菊內(nèi)酯具有多方面的藥理作用，在誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的同時(shí)對(duì)正常細(xì)胞沒(méi)有損傷效應(yīng)是小白菊內(nèi)酯重要的有益的特性之一，小白菊內(nèi)酯和其衍生物可被用作抗腫瘤藥物。小白菊內(nèi)酯與 NF-κB、STAT、ROS，TCP、HDACs以及其他酶類和轉(zhuǎn)綠因子的確切作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

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