SORL1基因與阿爾茨海默病的研究進展

薛曉帆 許二赫 (首都醫科大學宣武醫院神經內科，北京 100053)

阿爾茲海默病(AD)是一種進行性認知功能減退的神經系統變性疾病，病理上主要表現為腦內具有神經毒性作用的β淀粉樣蛋白異常沉積產生的老年斑。分子遺傳學研究表明，散發性AD具有遺傳異質性，這可能成為重要的危險因素導致AD的發生。目前有大量的研究顯示除載脂蛋白E基因(ApoE)以外，sortilin相關性受體基因(SORL1)的單核苷酸多態性和β淀粉樣蛋白(Aβ)的代謝相關，能夠增加AD的發生率，可能作為除ApoE以外的導致AD的第二風險因子。下面主要針對SORL1基因與AD之間相關性的最新進展進行闡述。

1 SORL1基因的概述

SORL1基因位于第11號染色體上(11q23.2-q24.2)，它所編碼的SORL1是一種250KDa的蛋白質受體，屬于Vps10p范圍內蛋白質受體家族里的一員〔1〕，這種蛋白質受體普遍在中樞和周圍神經系統的神經元中表達，常見于大腦皮層的錐體細胞，海馬和小腦的浦肯野細胞〔2〕。

SORL1主要功能是作用在細胞膜之間和細胞器官之間進行物質轉運〔3〕。SORL1在神經細胞內作為淀粉樣前體蛋白(APP)的一種選擇性蛋白質受體，能輔助APP在細胞內進行物質轉運，許多研究已經將這種轉運過程加以描述，結果顯示它能與內涵體和高爾基體中的APP互相結合發揮作用〔3〕，SORL1與APP結合后，能明顯降低APP被β-水解酶水解成β-淀粉樣蛋白(Aβ)的可能性〔1〕。因此，SORL1與 Aβ的代謝產生是有顯著相關性的。這種結論在正常SORL1水平和SORL1缺乏的小鼠模型中也得以體現，后者細胞外Aβ含量明顯高于前者，這提示 SORL1在 APP轉運過程中能起到保護性的作用〔4〕，SORL1基因的異常表達很可能會影響到APP的正常轉運過程而使得Aβ的產生增多。以動物模型作為基礎，研究者們又在AD患者體內發現，SORL1也存在異常的低表達，因此研究者們普遍猜測，SORL1的低表達可能會導致Aβ的過表達，從而增加AD的發病風險〔5〕。

2 AD的分子機制概述

AD又稱老年癡呆癥，是一種以智力緩慢進行性喪失為特征的神經退行性疾病，是癡呆中最常見的類型。臨床主要表現為認知功能進行性退化，智力，判斷力，理解力以及定向力都降低，同時伴隨失語、精神癥狀等。

AD發病的根本原因是腦實質內細胞外間隙及腦血管壁內的Aβ的異常沉積和神經元纖維纏結(NFT)形成〔6〕。Aβ主要由淀粉樣縮氨酸Aβ40和Aβ42構成，它們是由大量APP水解后產生，引導這種蛋白質表達的基因位于第21條染色體上〔5〕。早在1980年，研究者們便開始對Aβ和APP在AD分子學機制中的作用的進行了研究，研究者發現編碼APP，早老素1(presenilins1)和早老素2(presenilins2)的基因的特異性改變都與早發的家族性AD，又稱FAD(約占全部AD病例的5%)呈相關性〔1〕。不僅如此，研究表明ApoE4基因與晚發性FAD及散發性AD的發病風險存在一定的聯系，大量的研究已證實位于第19號染色體的ApoE基因，被確認為AD發病的最主要的危險因素。最近國外已有大量研究發現SORL1基因在神經元內表達水平的下降和散發性AD呈相關性，有的學者發現它是低密度脂蛋白受體家族的一員，與ApoE結合共同調節細胞外Aβ的代謝沉積，產生老年斑，人們由此推斷SORL1是繼ApoE之后，很可能是至今為止sortilin家族中第一類和神經變性性疾病相關的蛋白質〔1〕。

3 SORL1基因與AD的聯系

2007年Rogaeva等〔7〕在家族性晚發AD數據庫中檢測到在SORL1基因中有兩個單核苷酸位點的多態性與AD的發生呈顯著相關性(rs2298813:P=0.012;rs2070045:P=0.031)，之后Rogaeva等〔7〕又對SORL1基因進行了詳盡的分析，發現在該基因的兩個獨立的區域中存在6個單核苷酸位點，它們的多態性在不同人群中的比例和AD的患病率有相關性:在北歐的家系中顯示當第19和23號位點上的對偶基因分別為“G”和“T”時，P值分別等于0.031和0.003 1;在加勒比海地區的西班牙人群中的分析中顯示當第8，9和10號位點的單核苷酸分別為“C”，“G”和“C”時，該人群與AD發病率的P值分別為0.013，0.017和0.021;在以色列的阿拉伯人群病例對照研究中顯示第8，9和10號位點的核苷酸分別為“C”，“G”和“C”時的 P值分別為0.003，0.007和0.005 1，而對應的OR值分別為1.84，1.70和1.74;在北歐人群的病例對照研究中顯示第8，9，19和23位點的核苷酸為“C”，“G”，“G”和“T”時的 P值分別為0.021，0.040，0.000 82 和 0.000 73，而對應的 OR 值為 46，37，79和16。

Li等〔8〕在對SORL1基因的10個獨立的單核苷酸位點在特定人群的AD患者中也進行了篩查分析，病例組分別為美國華盛頓大學醫學院(WU)和英國的兩所醫學院校(UK1和UK2)提供，結果顯示這10個位點中只有兩個位點與該人群中的AD患病率有相關性，分別為第19號(rs2070045)和第24號(rs2282649)，前者的基因型“GG”，“GT”和“TT”在三種人群的總病例組中分別為58 383和550人，在對照組中分別為51 357和619人，可以看出“TT”型為野生型基因型，而“GG”和“GT”為兩種變異基因型，這兩種變異基因型在病例組和對照組中的概率與AD本身的發生率存在一定的相關性，P值等于0.035，但這種相關性在三種人群的獨立分析中只有WU人群中存在差異(P=0.037)，UK1和UK2人群中的P值分別為0.785和0.223。而第24號單核苷酸位點只有在WU人群的獨立分析中顯示出與 AD患病率之間的相關性，其中“TT”，“TC”和“CC”三種基因型在WU病例組中分別為35 146和160人，而在對照組中為26 128和191人，作為變異型基因的“TT”和“TC”與AD的患病率之間的相關性分析，P值等于0.022，顯示出有差異性。

Joseph等〔9〕在前人的基礎上，在加勒比海地區的西班牙人，非裔的美國人以及非西班牙裔的白人人群中將SORL1基因的1至27號位點的單核苷酸多態性均進行了基因測定分析，但結果顯示只有在非西班牙裔的白人人群中的第19號位點(rs2070045)的單核苷酸變異型與AD的患病率有相關性(P=0.024 9)，余下的26個單核苷酸位點均沒有顯示出特異性差異(P＞0.05)。

于會艷等〔10〕對近幾年有關SORL1與AD相關性分析的文獻運用Meta分析的方法對SORL1基因的rs2070045位點基因多態性與AD的發病風險之間的關系進行統計后發現，文獻中所涉及的11組不同種族人群中包括病例組2 927例，對照組3 869例。AD組合對照組rs2070045位點基因的多態性現象中變異基因型“GG”+“GT”的概率與常見的野生基因型“TT”頻率比的OR值為1.19，95%可信區間為1.08～1.31，Z=3.39，P=0.000 7，等位基因頻率合并OR值為1.17，95%可信區間為1.07～1.27，Z=3.67，P=0.000 2。該分析結果顯示 SORL1基因rs2070045位點的單核苷酸多態性與AD患病風險相關。

Wang等〔11〕對中國北京的兩所醫院(北京宣武醫院和北京老年醫院)的AD患者進行了SORL1基因的rs1699102位點多態性分析，其中在宣武醫院病例對照研究中，Logistic回歸分析顯示變異基因型“AA”+“AG”的概率與常見的野生基因型“GG”頻率比的OR值為0.56，95%可信區間為0.34～0.92，P=0.023，在北京老年醫院病例對照研究中，變異基因型“AA”+“AG”的概率與常見的野生基因型“GG”頻率比的OR值為0.62，95%可信區間為 0.32～1.17，P=0.136;χ2檢驗結果顯示宣武醫院病例對照研究和北京老年醫院病例對照研究中變異基因型位點(rs1699102)與AD的患病率有相關性(P=0.009 9，P=0.024)。

4 展望與前景

繼ApoE被確認為AD獨立的風險因素之后，SORL1基因是否與AD患者的發病率有顯著相關性的研究逐漸成為熱點，但大部分的報道主要局限于北歐人，西班牙人，非洲的美國人以及以色列的阿拉伯人，至今關于亞洲人群或者我國人群SORL1基因多態性與AD之間相關性的研究報道少之甚少。確定SORL1基因與我國人群中AD發病率之間的相關性仍需要大量樣本得以證實。今后我們會基于前人研究，針對我國AD人群進行SORL1基因的多態性分析，以便于確定SORL1基因的哪些單核苷酸位點可作為AD的風險因素，以及進一步探討這些變異型基因的表達是否影響APP的代謝過程，從而增加對AD發病機制的認識，以便找到更好的預防和治療的途徑。

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