單胺氧化酶在心血管疾病中的病理生理作用

孫麗敏 李軍良 王 東 齊曦明 (秦皇島市第一醫院心內一科，河北 秦皇島 066000)

單胺氧化酶在心血管疾病中的病理生理作用

孫麗敏 李軍良1王 東1齊曦明2(秦皇島市第一醫院心內一科，河北 秦皇島 066000)

單胺氧化酶;心肌肥大;缺血再灌注損傷

單胺氧化酶(MAO)在人體內分布廣泛，存在于細胞線粒體外膜上，催化單胺類物質被氧化脫氨，生成過氧化氫、氨和相應醛。MAO分兩種即MAO-A和MAO-B。MAO-A主要分布于肝臟、腎臟、心臟及神經組織中，主要催化分解極性芳香胺單胺類神經遞質如腎上腺素、去甲腎上腺素(NE)、多巴胺等，可被氯吉蘭抑制;MAO-B主要存在于神經組織和血小板中，主要催化分解非極性芳香胺苯乙胺，可被司來吉蘭和雷沙吉蘭所抑制。臨床上，血清MAO活性升高常見于器官纖維化，特別是肝硬化和肢端肥大癥及大面積肝壞死。

盡管MAO廣泛分布于動物和人的各種組織和器官之中，但MAO功能的研究始終主要集中于中樞和外周神經系統及胃

1 檢驗科 2 中心實驗室

1 MAO與心肌肥大和心衰

有關MAO活性對于心臟作用的許多前沿研究工作主要來自于Parini研究團隊。該研究團隊首次證明了MAO-A是心肌ROS的主要來源。MAO-A在底物存在條件下，可生成ROS，并具有濃度依賴性，進而激活多種信號通路引起心肌細胞增殖、肥大和凋亡〔1〕。此外，ROS還可對ECM產生影響，刺激心臟成纖維細胞增生并激活基質金屬蛋白酶〔3～5〕導致心肌纖維化和心肌重構。

在一項研究中，Bianchi等〔6〕證實低濃度五羥色胺(5-HT)以MAO-A依賴的方式激活細胞外信號調節激酶誘導心肌細胞肥大。通過應用抑制劑證實這種由5-HT誘導的肥大反應需要5-HT受體和MAO-A同時參與;血管平滑肌細胞的5-HT1B/D受體激活誘導ERK磷酸化，而MAO生成的過氧化氫則促使ERK轉入細胞核〔1〕。

除了5-HT，Kaludercic等〔7〕最近的體外研究揭示了MAO-A在NE誘導的心肌細胞肥大中的作用。應用新生大鼠和成年小鼠心肌細胞為研究對象，發現NE誘導心肌細胞肥大的作用并不完全通過其與α或β腎上腺素能受體結合。應用藥理學和遺傳學方法證實:NE誘導的心肌細胞肥大的作用部分可由MAO-A生成的ROS通過轉錄因子活化T細胞核因子3和4所介導。進一步研究證實了激發MAO-A活性足以獨立觸發心肌細胞肥大，無需腎上腺素能受體激活。

體內實驗證實MAO在代償性肥大發展至心衰過程中起重要作用。大鼠MAO-A表達和活性可隨增齡而升高，而老年正是心衰發生的相關因素。另外，在快速進食誘導犬的充血性心力衰竭模型中發現 MAO-B 表達也升高〔8〕。Kaludercic等〔7〕應用縮窄主動脈弓(transverse aortic constriction，TAC)導致壓力負荷過度誘導的小鼠充血性心力衰竭模型研究MAO活性變化與心臟功能改變之間的相關性。結果顯示，模型小鼠心臟中由MAO-A降解的NE增多，并伴隨氧化應激水平升高。應用氯吉蘭，一種MAO-A抑制劑，可完全阻止模型小鼠慢性應激心臟左室擴張和泵功能障礙。氯吉蘭可通過至少兩種機制對TAC模型心臟產生有益作用。一是通過減少ROS負荷，降低由過度氧化應激引起的結構和功能損害;另一種機制是MAO抑制劑能維持有效的神經元NE池水平，有助于兒茶酚胺循環。

但是，Lairez等〔9〕研究卻得出與上述研究相矛盾的結果，在MAO-A基因敲除小鼠在大動脈繃扎時也可出現失代償性心室肥大，并且這種效應是由于5-HT2A高度活化所致。這種相反結果可通過以下兩方面解釋:一，可能是由于基因敲除鼠所產生的適應機制所致。例如5-HT2A受體過量表達，升高的兒茶酚胺和5-HT水平均是基因敲除鼠適應性反應。二，該研究中所進行的實驗觀察僅局限于代償性肥大期，并沒有延伸至出現左室擴張和泵衰竭晚期。

通過對大量研究的分析和總結可以明確，至少在嚙齒類動物中，MAO-A表達和活性升高無疑是心肌失代償性肥大和心衰的主要因素。有趣的是，大鼠病理性心肌肥大和心衰時所表現出的MAO-A活性升高現象在由運動引起的生理性心肌肥大中并未顯現〔10〕。所以有關MAO與心肌肥大的關系尚有一些基礎問題有待探討。首先，在失代償性心臟重建過程中，是哪些信號級聯反應激活了MAO-A的表達和活性?其次，這些信號級聯反應在生理應激，例如運動時是沉默的嗎?如果是，其機制如何?對這些基礎問題的進一步研究將有助于更好地理解MAO在心肌失代償性肥大和心衰的進展中的作用。

2 MAO與IRI

IRI時激活的血小板可釋放5-HT導致其水平升高〔11〕。雖然低濃度的5-HT能促進細胞增殖、存活和肥大，但是高濃度5-HT卻能導致心肌細胞凋亡。研究證實5-HT誘導的心肌細胞凋亡主要由MAO-A介導，因為該效應可被MAO抑制劑帕吉林所完全阻斷，而5-HT2B拮抗劑卻不能〔12〕。在高水平5-HT存在情況下，MAO生成的ROS能誘導細胞色素C釋放、上調促凋亡基因Bax并下調抗凋亡基因Bcl-2表達〔12〕。通過IRI大鼠模型在體內證實，預先應用帕吉林或氯吉蘭可明顯減少梗死面積〔12〕。但是，另一項應用離體心臟灌流(Langendorff)模型研究顯示應用帕吉林抑制MAO，即使在5-HT不存在的情況下，同樣可有效防止IRI〔13〕。雖然MAO在介導IRI中占據中心位置，但是作為MAO重要底物-5-HT的重要性還需進一步研究。

I/R時MAO-A生成的ROS誘導心肌細胞鞘氨醇激酶抑制、神經酰胺積聚和1-磷酸鞘氨醇(sphingosine-1-phosphate，S1P)降解，導致線粒體介導的細胞凋亡〔14〕。這是另一個關于ROS調節細胞生長、存活和細胞死亡二元作用的例子。而MAO-A能控制鞘磷脂變阻器(sphingostat)、S1P與神經酰胺之間的動態平衡，并調節決定細胞結局的相反信號通路。在平滑肌細胞中，通過MAO-A氧化低濃度5-HT或酪胺能激活MMP-2、中性鞘磷脂酶-1和鞘氨醇激酶引起的細胞增殖〔15〕。由于MAO-A控制鞘氨醇激酶活性，從而它也控制了促凋亡的神經酰胺和抗凋亡的S1P平衡。因此MAO-A可能成為調節心臟IRI藥物的重要靶點。

3 MAO抑制劑藥物展望

MAO抑制劑目前主要應用于抑郁癥的治療研究中。近些年發現，應用MAO抑制劑對TAC模型心臟產生有益的作用，預先應用還可明顯減少IRI大鼠模型心臟梗死面積〔7，12〕。這些應用MAO抑制劑在充血性心力衰竭和IRI模型中取得的令人鼓舞的結果提示MAO抑制劑可能成為用于治療缺血和非缺血心臟疾患的新型藥物。但是，需要指出的是應用非選擇性、不可逆的MAO抑制劑時，如果患者伴有高血壓或同時應用交感神經能擬似藥，或攝入奶酪等其他富含酪胺的食物時，會產生不良反應，主要表現為高血壓危象(也被稱為奶酪反應)可致突然死亡。數十年來，這種副作用限制了MAO抑制劑的臨床應用。因此，研發特異性高、副作用少的MAO抑制劑應用于心血管疾病治療將成為心血管領域研究的新熱點。

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R541.9

A

1005-9202(2012)16-3601-03;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.16.132

齊曦明(1975-)，男，主治醫師，博士，主要從事神經內分泌基礎研究。

孫麗敏(1978-)，女，主治醫師，碩士，主要從事心血管疾病研究。腸道領域。直到最近心血管領域研究才開始關注MAO活性對心臟的影響。近期研究證實MAO是心臟氧化應激的主要來源。當心臟應激時，組織或循環中豐富的MAO能將兒茶酚胺類物質催化生成過氧化氫，是應激時活性氧的主要來源〔1〕。而大量研究提示活性氧(ROS)能通過多種信號通路介導心肌細胞肥大、細胞外基質(ECM)重構和細胞功能失調〔2〕。因此，MAO通過生成活性氧在心肌重建、心衰和缺血再灌注損傷(IRI)過程中具有重要作用。

〔2011-10-17收稿 2012-02-15修回〕

(編輯 張 慧)