IR/IGF-1R信號通路在阿爾茨海默病中的作用機制

劉 玉 秦秀德 梁偉雄 王升強 趙彩燕 (天津中醫藥大學第二附屬醫院，天津 30093)

IR/IGF-1R信號通路在阿爾茨海默病中的作用機制

劉 玉 秦秀德 梁偉雄1王升強2趙彩燕1(天津中醫藥大學第二附屬醫院，天津 300193)

胰島素受體;胰島素樣生長因子1受體;阿爾茨海默病

阿爾茨海默(AD)以進行性神經變性導致的認知功能障礙為特點。近年多項臨床研究均描述了Ⅱ糖尿病和神經退行性變及記憶減退之間的關系〔1，2〕，研究發現葡萄糖抵抗和胰島素分泌異常患者更容易發展為癡呆〔3〕。但是其中的機制并不清楚，一種解釋是由于糖尿病造成血管異常導致了神經退行性變，另有學者認為與胰島素受體(IR)/胰島素樣生長因子受體(IGF-1R)(IR/IGF-1R)信號轉導通路密切相關。尸解報告顯示AD患者IR和下游信號表達較正常人均下調，提示AD患者可能是大腦神經內分泌紊亂，正如某些學者描述的“3型糖尿病”〔4〕。IR/IGF-1R信號轉導通路參與AD病理多個環節，現綜述如下。

1 IR和IGF-1R信號轉導通路與APP代謝和Aβ清除

IR和IGF-1R信號轉導通路在APP的代謝中起重要作用，該信號轉導通路異常會造成Aβ過多產生和聚集。Adlerz等〔5〕研究發現IGF-1通過促進α-分泌酶作用，增加人神經母細胞瘤分泌sAPP和減少Aβ產生，此外，應用IGF-1R信號轉導通路中的相關阻滯劑，研究同時發現，該信號途徑下游的PI3K和MAPK參與此過程。Rodney等〔6〕應用胰島素、脫氧葡萄糖等不同藥物對Tg2576轉基因小鼠腹腔注射，發現能量代謝被抑制的小鼠出現了長時間的β-分泌酶活性增高，APPsβ產生增多，并且在注射后第7天檢測小鼠大腦皮層Aβ40明顯增加。IR和IGF-1R信號轉導通路調節能量代謝，通過該研究可以猜測，IR和IGF-1R信號轉導通路異通過調節能量代謝影響Aβ的生成。關于Aβ的清除，IR和IGF-1R信號轉導通路同樣參與重要作用。Aβ的清除涉及整體和局部機制，前者通過血管轉運至血腦屏障，穿過血腦屏障后到達外周血管，從而減少腦內Aβ積聚〔7，8〕。后者則是通過各種金屬蛋白酶降解Aβ，這些酶包括腦啡肽、胰島素降解酶(IDE)及內皮素轉化酶〔9，10〕。IR信號通路被證實可調節胰島素降解酶(IDE)的表達〔11〕，在腦血管內皮細胞和神經膠質細胞中，研究報道胰島素信號通路調節著低密度脂蛋白及其配體ApoE和α2巨球蛋白，這些蛋白通過內吞和血管轉運來清除 Aβ〔12，13〕。此外，另有研究報道〔14〕IGF-1 通過促進血腦屏障轉運來清除Aβ在大腦聚集。

2 IR和IGF-1R信號轉導通路和Tau蛋白

神經細胞內的神經元纖維纏結(NFTs)是AD患者大腦中主要病理特征之一。流行病學統計結果和實驗室資料都發現，NFTs形成和數量與癡呆的發生正相關，目前已明確NFTs的主要成分是聚集成雙螺旋細絲(PHFs)的異常過度磷酸化的微管相關蛋白(MAP)Tau。糖原合成酶激酶-3(GSK-3)是引起tau蛋白過度磷酸化的主要的蛋白激酶，研究發現AD腦中前額皮層、內嗅區皮層和扁桃體的 GSK-3β明顯升高〔15〕，過度表達GSK-3β的轉基因鼠腦中，tau蛋白被過度磷酸化，神經元有異常形態改變〔16〕。

活化的IR和IGF-1R信號通路可以通過抑制下游多功能絲氨酸激酶GSK-3β來減少tau過度磷酸化。胰島素受體底物分子(IRS)是IR/IGF-IR信號通路中重要蛋白，大腦IRS-2基因缺失的小鼠不但損傷神經細胞增殖，并表現為腦組織tau蛋白高度磷酸化〔17〕。此外，Tanabe等〔18〕對神經細胞膜上胰島素受體敲除小鼠進行研究，發現當胰島素受體被敲除掉后，大腦內蛋白激酶B及GSK3β活性會發生變化，直接導致tau蛋白過度磷酸化。IR/IGF-IR異常可引起GSK-3β活化，進而導致tau蛋白過度磷酸化。

3 IR和IGF-1R信號轉導通路和ADDL神經毒性

可溶性Aβ寡聚體，也被稱為ADDLs，低聚物，副核，原纖維等。近年來對AD大腦的生化分析發現可溶性Aβ水平與突觸丟失和認知缺損程度明顯相關，因此，減少ADDL神經毒性對突觸的損傷對AD治療有重要意義。

Zhao等〔19〕研究發現，ADDL對IR受體有較強的親和力，可引起樹突神經元表面IR受體快速大量丟失，同時伴隨神經元對胰島素反應降低和下游信號AKT磷酸化，提示ADDL可造成IR信號轉導通路受損，這種損害產生的胰島素抵抗可能參與了神經突觸受損的病理過程。該研究組后進一步深入研究，發現正常的IR和IGF-1R信傳導通路可縮減外源性ADDL致單體形式，刺激正常細胞的IR或IGF-1R可減少ADDL，而給細胞轉染人突變的IR，或使用IR和IGF-1R阻滯劑，會導致ADDL增多并聚集，研究提示IR/IGF-1R信號轉導通路異常會減少對ADDL清除和進一步對突觸的損害〔20〕。另有研究發現，使用胰島素可阻止ADDL對突觸損傷，這種保護作用可被IR酪氨酸阻滯劑阻斷，提示活化IR信號轉導通路可改善ADDL對突觸的損害〔21〕。

4 IR/IGF-1R信號轉導通路與認知和記憶水平相關

考慮到IR廣泛在有關學習和記憶的海馬區表達，研究者們推斷IR信號衰減可能導致認知功能損害。實驗發現肝臟不能正常產生IGF-1的小鼠(LID小鼠)，外周循環的IGF-1減少85%以上，該類型小鼠在Morris水迷宮測試中，和同窩出生正常小鼠比較，表現空間記憶損害〔22〕。另有研究發現，對小鼠進行Morris水迷宮訓練，提高其學習和記憶能力后，可增加海馬和齒狀回的IR mRNA表達〔23〕。這些研究在某種程度上可解釋認知功能隨年齡增長而下降的現象，因為從生理學角度來說，血清IGF-1水平就是隨年齡增長而呈下降趨勢。

綜上所述，IR/IGF-1R信號轉導通路對AD病理生理過程中Aβ的沉積、tau蛋白的過度磷酸化、突觸的損傷等有重要的影響，以該信號通路作為AD的治療新靶點可能有助于AD的防治。Carro等〔24〕應用IGF-1治療APP/PS2轉基因小鼠，提高了小鼠認知水平，同時減少了淀粉樣斑塊沉積和增加突觸蛋白。噻唑烷二酮類為改善外周胰島素抵抗的藥物，Pedersen等〔25〕給 Tg2576小鼠 (AD小鼠 )服用羅格列酮，與對照組相比，治療組空間學習和記憶能力明顯好轉。因此，調節IR/IGF-1R信號轉導通路可能為治療AD提供新思路，并為開發防治AD藥物提供新方向。

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R749

A

1005-9202(2012)16-3609-02;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.16.135

中藥新藥臨床評價技術平臺研究基金(2008ZX09312-021)

1 廣州中醫藥大學 2 東莞市開平人民醫院

梁偉雄(1955-)，男，教授，主要從事臨床流行病學、腦病基礎和臨床研究。

劉 玉(1982-)，女，博士，住院醫師，主要從事老年病基礎和臨床研究。

〔2011-04-06收稿 2011-09-15修回〕

(編輯 安冉冉)