六味地黃丸治療糖尿病及其并發癥的作用機制與臨床應用

肖召安，李光燦（重慶市開縣人民醫院，重慶開縣 405400）

六味地黃方最早出自宋代錢乙所著的《小兒藥證直訣》一書，由熟地黃、山茱萸、山藥、牡丹皮、茯苓、澤瀉6味藥組成。而六味地黃丸則是按照配方比8∶4∶4∶3∶3∶3的量匹配，前處理成粉末制成丸狀[1]，成為滋陰補腎的經典名方。其配方具有三補三瀉的特點：熟地黃滋補腎水，澤瀉瀉腎濁又濟之；山茱萸溫澀肝經，牡丹皮清瀉肝火以佐之；山藥收攝脾經，茯苓淡滲脾濕以和之；為三補三瀉之劑，滋陰補腎之方。主要用于腎陰虛引起的腰膝酸軟、頭暈耳鳴、手腳心發熱、遺精盜汗等癥狀，經過歷代醫家的驗證。但近年來，其除了傳統的在腎虛、腎炎的應用外，還對高血壓、心腦血管疾病、支氣管感染、更年期綜合征、糖尿病等有大量的臨床應用報道[2～5]。現就近十幾年來六味地黃丸對糖尿病及其并發癥的作用機制與臨床應用作一綜述。

1 作用機制

近年的研究[6]表明，糖尿病患者存在自由基水平升高，超氧化物歧化酶（SOD）水平下降，且與病情的輕重密切相關。張建國[7]應用放射免疫分析法對93例糖尿病腎?。―N）患者進行治療前、后血清SOD含量測定，并與35名正常健康者作比較。結果，治療前，DN患者血清SOD值水平低于正常健康者（P＜0.01）；治療后3個月，血清SOD水平明顯上升，但與正常健康者比較有顯著性差異（P＜0.05）。血清SOD水平對DN的療效觀察有一定的臨床價值。

2型糖尿?。═2DM）是由多種因素聯合引起的，其中胰島素抵抗可能是T2DM發病機制中的啟動因素。故改善胰島素抵抗對預防和治療糖尿病均有重要意義。隨著對胰島素抵抗研究的深入，研究發現許多激素和細胞因子，尤其是脂肪細胞分泌的細胞因子脂聯素，在胰島素抵抗的發生、發展中起著重要作用。

錢毅等[8]選取自發性T2DM模型OLETF大鼠40只，隨機分為六味地黃丸干預組和對照組；另選取LETO大鼠10只作為正常對照組。干預組從8周齡起以六味地黃丸2.4mg·kg－1·d－1灌胃給藥，其余2組以等量清水灌胃。定期進行口服葡萄糖耐量試驗，監測各組大鼠攝食及體重增長情況，每周稱量大鼠體重和攝食量。于8、32、40周齡時分批處死大鼠，檢測血漿胰島素，觀察六味地黃丸對自發性T2DM模型OLETF大鼠胰島素抵抗的影響。結果表明，對照組和干預組OLETF大鼠攝食量顯著高于LETO組（P＜0.01）；對照組和干預組OLETF大鼠體重從第6周開始顯著高于LETO組（P＜0.05）；干預組血漿胰島素顯著低于對照組（P＜0.05），與LETO組比較差異無顯著性（P＞0.05）。說明六味地黃丸能夠顯著降低OLETF大鼠血糖升高程度，延緩高血糖的出現，而且能顯著降低血漿胰島素。

金智生等[9]采用高脂飼料加小劑量腹腔注射鏈脲佐菌素（STZ）造模，分別給予羅格列酮及六味地黃丸進行干預，觀察用藥前后體重變化及體重指數（BMI），計算穩定模式評估法的胰島素抵抗指數（HOMA-IR），測定干預后胰島素敏感指數（ISI）、BMI、空腹血糖（FBG）、膽固醇（TG）、甘油三酯（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和C肽（CP）水平，探討了六味地黃丸對實驗性T2DM大鼠胰島素抵抗（Insulin Resistance，IR）和CP分泌作用的影響。結果表明，六味地黃丸可降低肥胖性T2DM大鼠體重及BMI、HOMA-IR、FBG、TG、TC、LDL-C、CP水平，增高HDL-C、ISI。提示六味地黃丸可較明顯降低血糖，有效控制體重，改善胰島素抵抗。這些研究為六味地黃丸作為糖尿病的預防用藥提供了理論依據。

DN是糖尿病的重要并發癥。在多種炎癥因子的作用下DN患者出現腎臟纖維化，最終導致腎功能衰竭。劉亮[10]建立DN大鼠模型，經六味地黃丸對DN大鼠進行干預，觀察藥物是否具有保護DN腎臟功能的作用。結果表明，該藥物具有增強保護DN大鼠腎臟的作用，這一作用與減少腎小球NF-κB表達有關?，F代藥理實驗證明，DN出現的最早的病理改變是腎臟肥大和高濾過現象，而自由基產生的脂質過氧化損傷可能參與了這一過程。袁詠等[11]進行了六味地黃湯對腎臟抗脂質過氧化損傷影響的實驗研究。結果顯示，在STZ誘導的早期糖尿病大鼠腎臟組織中過氧化脂質的含量與腎臟肥大及高濾過程度呈顯著正相關（P＜0.05）。六味地黃丸可以降低糖尿病大鼠的FBG和腎組織中過氧化脂質含量，提高SOD的活性，減輕腎臟肥大及降低其高濾過率。他認為可能的機制為：（1）通過降低FBG含量，抑制了自由基的生成；（2）提高機體組織、細胞中自由基酶性清除，以提高機體清除自由基的能力；（3）阻斷了自由基增多導致的一系列損傷機體的連鎖反應。

周嘗巖[12]對六味地黃丸治療糖尿病性白內障的機制進行實驗研究，利用STZ所致大鼠糖尿病性白內障模型，觀察了晶體及血清中SOD活性和脂質過氧化物（LPO）含量的動態變化。結果發現，六味地黃丸（湯）能提高晶體及血清中的SOD活性，降低LPO含量，延遲白內障的發生、發展。故認為六味地黃湯的抗氧化作用是其主要機制之一。

在糖尿病神經病變方面，梁萍等[13]發現六味地黃丸可顯著降低四氧嘧啶糖尿病模型大鼠坐骨神經山梨醇含量，且呈一定的量效關系。故認為六味地黃丸通過抑制山梨醇的生成，可減輕糖尿病神經并發癥的癥狀。

2 臨床應用

2.1 治療糖尿病

糖尿病屬中醫“消渴”范疇，而消渴多以陰虛為本。六味地黃丸有較好的滋陰補腎和降低血糖的作用。糖尿病患者除調節飲食外，加用六味地黃丸可降低血糖、尿糖，改善癥狀。郎寧等[14]采用隨機對照開放試驗方法，以加減六味地黃丸治療T2DM 30例，另設15例以格列齊特片治療作為對照觀察。結果顯示，治療組理想控制23例，有效控制4例，一般控制3例，總有效率90.00%；對照組理想控制血糖10例，有效控制3例，一般控制2例，有效率86.67%，2組比較差異無統計學意義（χ2＝0.5221，P＞0.05）。2組均有降低FBG、餐后血糖（PBG）的作用（P＜0.01），但前者還有降低TG、TC的作用，較后者優越（P＜0.05）；同時，前者在改善臨床癥狀方面較有優勢（P＜0.05）。邵曉莉[15]采用六味地黃丸和西藥格列齊特與二甲雙胍片聯用，治療以尿多為主的T2DM。結果表明，中西醫結合，通過全面調理機體平衡，益氣養陰，清熱生津化瘀通絡，改善微循環，從而使糖尿病并發癥得以有效控制。丁惠敏[16]治療172例糖尿病患者，其中1型5例，2型167例，辨證分型包括陰虛型、燥熱型、氣虛型和陰陽俱虛型，以六味地黃湯加減治療，經10～31d治療后，其中1型糖尿病中顯效1例，有效2例，無效2例；T2DM中臨床治愈17例，顯效90例，有效49例，無效11例。張美貞等[17]以六味地黃丸為主治療T2DM 62例，基本方用山茱萸、山藥、生地黃、牡丹皮、澤瀉、茯苓、葛根、荔枝核，辨證加減，臨床治愈17例，好轉41例，無效4例。鐘磊等[18]用六味地黃丸加味治療T2DM 65例，其中陰虛燥熱型8例，氣陰兩虛型5例，腎陰虧虛型48例，陰陽兩虛型4例。治療后顯效30例，有效28例，無效7例，總有效率為89.2%。林玉偉[19]報道六味地黃丸加減治療T2DM 53例，治療組予六味地黃湯加減，對照組單純給予口服二甲雙胍。1周后，治療組總有效率為92.15%，對照組總有效率為73.3%。以上以六味地黃湯為主，辨證分型加味治療的方法與思路得到大多數學者的認可。

2.2 治療糖尿病并發癥

糖尿病常伴隨有一系列的并發癥，針對并發癥的治療，常采取的是治標不治本的原則，但是近年來，有研究者采用六味地黃丸治療其并發癥取得良好效果。

李東海[20]應用六味地黃湯加味治療DN 82例，對照組76例以西藥格列喹酮片為主治療。經1個療程治療，治療組臨床總有效率為95.0%，對照組為61.8%，臨床療效治療組明顯優于對照組（P＜0.05）。

孫林琳[21]將140例糖尿病合并牙周炎的患者隨機分為2組，試驗組給予牙周基礎治療和六味地黃丸，對照組僅作牙周基礎治療。分別于治療前和治療后6個月復查牙周指數的變化，觀察六味地黃丸治療糖尿病患者牙周炎的臨床療效。結果，2組患者治療前，菌斑指數、牙周探針深度、附著水平喪失、牙齒松動度比較均無明顯差異（P＞0.05），治療后6個月復查，2組患者牙周探針深度、附著水平喪失、牙齒松動度比較有顯著性差異（P＜0.01）。說明六味地黃丸對糖尿病患者的牙周炎癥有明顯的改善作用。

孟菊鳳等[22，23]用六味地黃丸配合羥乙基蘆丁等治療T2DM性玻璃體出血患者，視力也有不同程度的提高；還用六味地黃丸配合羥乙基蘆丁等治療T2DM性玻璃體出血和糖尿病視網膜病變患者，視力也有不同程度的提高。

江揚聰等[24]應用二甲雙胍配合六味地黃丸治療T2DM合并高血壓并進行了療效觀察，結果顯示其在血糖和血壓控制方面都有療效。

農文燕[25]在六味地黃顆粒劑合西藥治療糖尿病神經原性膀胱的試驗中，觀察到六味地黃顆粒劑聯合西藥治療的療效高于單純西藥組，并認為六味地黃丸能改善陰虛的膀胱微循環障礙及膀胱周圍神經缺氧。六味地黃丸有興奮迷走神經作用，能加強胃腸道蠕動，故其治療神經原性膀胱有效也可能與有加強膀胱平滑肌收縮作用有關。

3 展望

六味地黃丸的藥理研究已較全面深入，調節免疫、抗衰老、抗腫瘤、降血糖、降血脂、保肝等作用已被大量的實驗研究和臨床試驗所證實，療效肯定；六味地黃丸在腎臟疾病、糖尿病方面均有顯著療效；六味地黃丸還有滋補強壯作用，提高抗氧化酶活性和清除自由基等功能。

近年來，六味地黃丸新的用途不斷發現，有研究將該藥應用于治療帕金森病當中，并取得一定的療效[26]；還有研究用于絕經期的骨質疏松，效果明顯[27]。相信隨著對六味地黃丸這一經典方劑藥理研究的深入，其作為治療糖尿病的輔助用藥必然可以發揮更好的作用。

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