鹿瓜多肽注射液治療類風濕性關節炎療效及安全性的Meta分析

劉一，劉恩溢，黃琳，孫紅梅，趙立波#，馮婉玉（.北京大學人民醫院藥劑科，北京00044；2.北京大學醫學部藥學院，北京 009）

類風濕性關節炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一種病因不明的以慢性進行性關節滑膜病變為特征的全身性自身免疫性疾病。大多數患者臨床表現有慢性反復發作的病程，主要表現為對稱性關節腫痛、侵蝕性滑膜炎，有時可累及眼、肺等關節外臟器，即使經過治療仍可能發生進行性關節損傷、變形，導致生活不能自理和勞動力喪失，甚至影響壽命。該病好發于青壯年及少兒，患病高峰年齡為30～50歲，女性是男性的2～4倍[1]。在美國，患病率約為1%，我國約為0.3%～0.5%。

目前，臨床上常規將非甾體抗炎藥（NSAIDs）和糖皮質激素作為RA活動期治療的一線藥物，在緩解病情的抗風濕藥物（DMARDs）起效前，發揮對癥抗炎止痛的治療作用。糖皮質激素具有強大的抗炎作用，但其不良反應較多，患者耐受性差，且停藥后病情易復發，近年來臨床應用減少。NSAIDs雖可一定程度改善關節癥狀，但腫痛嚴重者療效較差，且長期應用可對胃腸道、肝、腎及血液等多系統造成影響。

鹿瓜多肽注射液是從鹿科動物梅花鹿的骨骼和葫蘆科植物甜瓜的干燥成熟種子中提取的多肽類生物活性物質，含有骨形態發生蛋白（BMP）、轉化生長因子β（TGF-β）、成纖維細胞生長因子（FGF）等骨誘導多肽類因子。其中，TGF-β是一種具有多種功能的蛋白多肽，對成骨細胞和成軟骨細胞有促進分化和降解分化的雙重調節作用，同時對淋巴細胞和巨噬細胞的功能也有調節作用，既能緩解炎癥反應的破壞性，又能協助巨噬細胞來源的某些細胞因子在組織修復中發揮作用。甜瓜籽提取物則包括多種氨基酸、有機鈣等，能降低毛細血管通透性，減少炎性滲出，促進局部血運障礙的恢復，還能抑制前列腺素的釋放，達到止痛效果。有實驗[3]表明，鹿瓜多肽可使CⅡ誘導的免疫性關節炎（CIA）大鼠血清中腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素6（IL-6）的活性明顯降低[2]，并通過抑制滑膜組織基質金屬蛋白酶3（MMP-3）mRNA表達、促進組織金屬蛋白酶抑制物-1（TIMP-1）mRNA表達，對RA起治療作用。

近年來，許多研究者為觀察鹿瓜多肽注射液治療RA的療效及安全性，進行了病例對照及臨床隨機對照研究（RCT），但由于這些臨床研究均為小樣本研究，其有效性和安全性尚無確切結論。為此，本研究擬采用Meta分析法，系統評價鹿瓜多肽注射液治療RA的療效及安全性，以為臨床合理用藥提供依據和參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準與排除標準

1.1.1 研究類型 納入鹿瓜多肽注射液治療RA的RCT，無論是否采用盲法均納入。

1.1.2 研究對象 納入標準：患者符合1987年美國風濕病協會（ACR）制訂的RA分類標準[4]，即至少具有以下5項中的4項：休息時中度疼痛；晨僵≥1h；3個以上關節腫脹；關節壓痛≥3個；紅細胞沉降率（ESR）＞28mm·h－1。排除標準：在治療過程中使用了與研究無關的其他DMARDs；患有心、肝、肺、腎等器官疾病；有相關藥物過敏史；妊娠或哺乳期婦女；自身對照試驗。本研究僅納入中文和英文研究。

1.1.3 干預措施 治療組靜脈滴注鹿瓜多肽注射液，對照組采用其他治療RA的藥物或基礎治療。治療組與對照組也可同時使用基礎治療；基礎治療為單一或聯合使用DMARDs，包括甲氨蝶呤、來氟米特等。

1.1.4 觀察指標 主要觀察指標：有效率；次要觀察指標：ESR、C反應蛋白（CRP）、類風濕因子（RF）等；安全性指標：不良反應發生率、毒副作用和不良事件。

1.2 資料檢索

計算機檢索 Medline（1966－2011.8）、EMbase（1974－2011.8）、Cochrane圖書館系統評價資料庫（CDSR）（2010年第8期）、Cochrane協作網對照試驗中心注冊數據庫（2010年第8期）、中國生物醫學文獻光盤數據庫（1978－2011.8）和中國期刊全文數據庫（1979－2011.8）。檢索詞包括“cervus and cucumis polypeptide”、“rheumatoid arthritis”、“RA”、“鹿瓜多肽注射液”、“梅松樂”、“類風濕性關節炎”、“關節炎”，運用邏輯符、通配符、范圍算符等制定檢索式。

1.3 質量評價標準

納入研究的方法學質量使用Jadad改良法制定的量表進行評價。該法對Jadad法[5]進行了改良，對納入研究是否進行了分配隱藏進行評價，以補充Jadad評分的不足。具體方法如下：隨機序列的產生恰當為2分，不清楚為1分，不恰當為0分；分配隱藏恰當為2分，不清楚為1分，不恰當為0分；盲法恰當為2分，不清楚為1分，不恰當為0分；撤出與退出，描述了為1分，未描述為0分。記分為1～7分，1～3分為低質量研究，4～7分為高質量研究。由2名評價員獨立檢索并提取資料，意見不一致時通過討論解決。

1.4 文獻篩選及資料提取

制定文獻登記表，對文摘所示信息進行采集。查找納入評價文獻的全文，2名評價員經統一培訓后按統一規范的評價方法獨立評價，逐篇閱讀初選文獻，填寫單個文獻信息采集表。提取的文獻信息包括原文題目、作者、研究對象、研究方法、干預措施、結局測量與評價、是否采用盲法、是否采用分配隱藏、是否進行了隨訪，有無失訪，結論推導及評價人等。

1.5 統計學方法

采用Cochrane協作網制定的Rev Man 5.0軟件進行Meta分析。分類變量，如有效率、不良反應發生率采用比值比（OR）作為分析統計量，二者均以95%可信區間（CI）表示。連續變量，如ESR、CRP、RF等采用加權均數差值（WMD）作為療效分析統計量，以95%CI表示，采用χ2檢驗進行異質性檢驗（檢驗水準為α＝0.1）。當檢驗無異質性（P＞0.1，Ι2＜50%）時，采用固定效應模型進行數據合并分析，計算總的OR或WMD值和95%CI。若研究間存在異質性（P≤0.1，Ι2≥50%），根據可能出現的異質性因素進行亞組分析或敏感性分析以消除異質性。如果異質性仍存在，但臨床上提示存在同質性，可進行合并，則應用隨機效應模型進行Meta分析。若異質性過大導致不能合并則采用描述性分析。若異質性源于低質量研究，則進行敏感性分析。用倒漏斗圖分析發表偏倚。

2 結果

2.1 納入研究的基本特征和質量評價

初檢出文獻37篇，通過閱讀題目、摘要，剔除重復、綜述類、非臨床類研究，最終納入7篇[6～12]RCT文獻，均為中文文獻，無相關的系統評價。納入的7篇文獻對隨機序列的產生、分配隱藏、盲法、撤出與退出方法均描述不清楚，經Jadad改良法評分，得分均＜3分，為低質量文獻。納入研究的基本特征詳見表1。

表1 納入研究的基本特征Tab 1 Characteristics of included studies

2.2 Meta分析結果

2.2.1 有效率 共有6項研究[6～11]報道了鹿瓜多肽注射液與對照組總體療效的比較，共485例患者，其中試驗組249例，對照組236例。各研究間無統計學異質性（P＝0.37，I2＝7%），故采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖1。Meta分析結果顯示，試驗組的有效率明顯高于對照組，2組比較差異有統計學意義[OR＝3.31，95%CI（1.79，6.13），P＝0.0001]，說明鹿瓜多肽注射液治療RA療效較好。

圖1 2組有效率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of the effective rate between 2groups

2.2.2 ESR 共有3項研究[8，10，11]報道了鹿瓜多肽注射液治療RA前、后ESR的變化，合計251例患者，其中試驗組131例，對照組120例。各研究間有統計學異質性（P＜0.00001，I2＝96%），故采用隨機效應模型進行Meta分析，詳見圖2。Meta分析結果顯示，在改善ESR水平方面，2組比較差異無統計學意義[WMD＝10.41，95%CI（－1.28，22.11），P＝0.08]，說明 2組改善ESR水平相當。

圖22 組ESR變化的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of the changes of ESR between 2groups

2.2.3 CRP 共有3項研究[8，10，11]報道了鹿瓜多肽注射液治療RA前、后CRP的變化，合計251例患者，其中試驗組131例，對照組120例。各研究間有統計學異質性（P＜0.00001，I2＝97%），故采用隨機效應模型進行Meta分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，在改善CRP水平方面，2組比較差異無統計學意義[WMD＝9.19，95%CI（－1.91，20.29），P＝0.1]，說明2組改善CRP水平效果相當。

圖32 組CRP變化的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of the changes of CRP between 2groups

2.2.4 RF 共有3項研究[8，11，12]報道了鹿瓜多肽注射液治療RA前、后RF的變化，合計196例患者，其中試驗組120例，對照組76例。各研究間有統計學異質性（P＝0.09，I2＝58%），故采用隨機效應模型進行Meta分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，在改善RF水平方面，2組比較差異無統計學意義[WMD＝4.16，95%CI（－10.77，19.10），P＝0.58]，說明2組改善RF水平效果相當。

圖4 2組RF變化的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of the changes of RF between 2groups

2.2.5 不良反應發生率 共有3項研究[8，11，12]報道了不良反應發生率，合計196例患者，其中試驗組120例，對照組76例。各研究間有統計學異質性（P＝0.07，I2＝62%），故采用隨機效應模型進行Meta分析，詳見圖5。Meta分析結果顯示，2組比較差異無統計學意義[OR＝0.29，95%CI（0.06，1.35），P＝0.11]，提示應用鹿瓜多肽注射液治療RA不會增加不良反應的發生。各研究中與鹿瓜多肽注射液相關的不良反應，主要有胃腸道反應、食欲減退、腹脹等，一般程度較輕，無特殊不良反應。

2.2.6 發表偏倚評估 對涉及比較試驗組和對照組治療RA有效率的6項RCT[6～11]進行了倒漏斗圖分析，詳見圖6。圖6顯示不對稱，提示可能存在發表偏倚及試驗方法學質量低下，陰性結果的試驗可能未發表。

3 討論

圖5 2組不良反應發生率的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of adverse drug reactions between 2groups

圖6 有效率倒漏斗圖Fig 6Funnel plot of effective rate

本系統評價以有效率、ESR、CRP、RF、不良反應發生率為反映RA改善及安全性的指標評價鹿瓜多肽注射液治療RA的臨床療效。結果表明，鹿瓜多肽注射液治療RA療效較好，且未見明顯不良反應。ESR、CRP、RF方面的比較，差異無統計學意義。

然而，鹿瓜多肽注射液用于RA的臨床研究還存在一些問題，研究質量較低，無法為鹿瓜多肽注射液的有效性提供充足的證據。研究中的主要問題包括：納入的RCT隨機分配方案的選擇不規范，難以客觀評價其療效；納入研究中無一篇采用分配隱藏，易發生選擇性偏倚和測量性偏倚；納入研究中無一篇采用盲法，易發生測量性偏倚；納入研究中干預措施在實施方面不盡相同，評價時間也有差異，使得各研究間存在臨床異質性，在一定程度上影響計算結果；研究均在我國完成，缺乏國外資料；研究中未檢索到陰性結果的研究，在樣本量普遍較小的情況下，存在陰性結果研究未被發表的可能性，不能排除發表偏倚對結果的影響[13，14]。

綜上所述，本研究結果可作為評價鹿瓜多肽注射液治療RA療效的參考，若要得到更可靠的證據，尚需開展關于鹿瓜多肽注射液治療RA的多中心、大樣本、隨機、雙盲RCT進一步驗證。

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