辛伐他汀強化治療對急性冠脈綜合征患者炎癥狀態及氧化應激水平的影響

徐立群，李 奎（重慶市璧山縣人民醫院內三科，重慶璧山 402760）

急性冠脈綜合征（ACS）是心血管內科常見病，其為以冠狀動脈粥樣斑塊的不穩定、破潰，繼而不完全或完全性閉塞性血栓形成為病理基礎的臨床綜合征。主要包括不穩定型心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死、ST段抬高型心肌梗死。不穩定的粥樣斑塊與血管內皮功能失調、血小板聚集活化、脂類代謝異常、持續的炎癥狀態密切相關[1]。因此，穩定粥樣斑塊、抑制炎癥、改善血管受損的內皮功能是防治ACS的重要措施。辛伐他汀作為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMG-CoA）抑制劑，其非調脂作用受到重視。本研究旨在探討強化劑量的辛伐他汀對ACS患者血漿炎癥水平及氧化應激水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年12月－2011年9月于我院住院診斷為ACS的內科藥物保守治療患者64例，其中男性26例，女性38例，診斷標準依據2007年中華醫學會心血管病分會和《中華心血管病雜志》編輯委員會制定的《2007中國不穩定性心絞痛和非ST段抬高型心肌梗死診斷與治療》及2001年中華醫學會心血管病分會制定的《2001年急性心肌梗死診斷和治療指南》。入選患者隨機均分為他汀強化治療組和常規治療組，其中強化治療組男性10例，女性22例，平均年齡（57.4±10.6）歲；常規治療組男性16例，女性16例，平均年齡（60.4±7.6）歲。并設健康對照組：于體檢中心選取性別、年齡匹配健康志愿者20例，男性7例，女性13例。所有受試者均知情同意參加本研究。

排除標準：ST段抬高型心肌梗死行溶栓治療者；患有哮喘等對β受體阻滯劑不能耐受患者；肝、腎功能異常；近期有炎癥感染、手術等；正在服用維生素C、E等抗氧化劑；病例組治療期間出現肝功酶學升高達上限3倍；出現肌肉癥狀，肌酸激酶水平升過3倍等。

1.2 研究方法

所有對象在治療前測量血清C反應蛋白（CRP）、丙二醛（MDA）、過氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px），并于出院時和出院后第4、8、12周隨訪血漿CRP、MDA、SOD、GSH-Px。

1.3 治療方法

強化治療組服用辛伐他?。ê苯z寶藥業有限公司）40mg，每晚1次；出院時改為20mg，每晚1次。常規治療組一直服用20mg，每晚1次。2組患者除他汀劑量差異外，均采用阿司匹林、氯吡格雷，低分子肝素抗凝、抗血小板，β受體阻滯劑降低心率，硝酸酯類藥物擴血管等治療，2組間上述藥物使用劑量相同。本研究用藥劑量均符合辛伐他汀藥品說明書規定。健康對照組無干預措施。

1.4 檢測方法

血脂檢測采用日本東芝全自動生化分析儀器。MDA、SOD、GSH-Px、CRP ELISA試劑盒購自南京建成生物工程研究所。所有檢測項目均嚴格按試劑盒要求進行檢測。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 治療前后血漿炎癥水平及氧化應激水平的變化

與常規治療組比較，強化治療組血漿SOD、GSH-Px、MDA在出院時即差異顯著（P＜0.05）；CRP于出院第4周差異有統計學意義（P＜0.05）；2組經他汀治療后CRP、MDA呈下降趨勢，SOD、GSH-Px上升，出院第4、8周時2組差異仍有統計學意義（P＜0.05），第12周時2組差異無統計學意義（P＞0.05）。因諸多試驗已經證明藥物治療組（強化治療和常規治療組）與對照組之間確切存在顯著差異，且本研究著重比較強化治療與常規治療之間，故表格中未標出對照組與其他2治療組之間的差異[2，3]，詳見表 1。

表1 治療前后血漿炎癥水平及氧化應激水平的變化（±s）Tab 1 Comparison of inflammation and oxidative stress before and after treatmen（t±s）

表1 治療前后血漿炎癥水平及氧化應激水平的變化（±s）Tab 1 Comparison of inflammation and oxidative stress before and after treatmen（t±s）

與強化治療組治療前比較：＊P＜0.05；與同時期常規治療組比較：#P＜0.05；與常規治療組治療前比較：ΔP＜0.05；與同期健康對照組比較：▲P＜0.05vs.intensive treatment group before treatment：＊P＜0.05；vs.the conventional treatment group at the same stage：#P＜0.05；vs.conventional treatment group before treatment：ΔP＜0.05；vs.healthy control group：▲P＜0.05

組別健康對照組治療前出院4周后出院8周后出院12周后強化治療組治療前出院時出院4周后出院8周后出院12周后常規治療組治療前出院時出院4周后出院8周后出院12周后CRP/mg·L－1 1.47±0.221.39±0.551.28±0.721.67±0.876.79±1.51▲4.25±1.25＊▲3.64±0.56＊#▲2.66±0.70＊#▲2.23±0.73＊▲6.47±1.22▲5.39±1.65Δ▲4.79±1.74Δ▲3.67±0.73Δ▲2.31±0.68Δ▲SOD/U·L－1 173±25196±33151±27160±2833±15▲59±14＊#▲93±17＊#▲132±18＊#▲142±25＊▲35±12▲46±11Δ▲82±14Δ▲111±19Δ▲127±20Δ▲MDA/nmol·L－1 6.75±1.036.35±1.956.19±1.486.03±1.3918.64±3.02▲13.53±2.58＊#▲12.10±2.50＊▲10.03±1.69＊#▲8.32±1.15＊▲19.64±3.77▲17.52±3.95Δ▲15.49±2.44Δ▲12.33±2.39Δ▲9.47±2.40Δ▲GSH-Px/mmol·L－1 194.11±43.15181.93±37.32196.38±40.40192.49±43.1557.10±13.49▲82.41±20.11＊#▲126.38±30.02＊#▲163.15±33.88＊#▲178.34±30.52＊▲49.32±11.19▲72.00±17.81Δ▲106.38±32.59Δ▲132.84±34.27Δ▲169.65±29.43Δ▲

2.2 不良反應

所有研究對象均未見肝功酶學升高達上限3倍或肌酸激酶水平升高3倍，亦未見腹痛、便秘、胃腸脹氣、惡心、腹瀉、皮疹、脫發、暈眩、胰腺炎、外周神經病變、貧血、血小板減少癥、關節炎、關節痛等不良反應。

3 討論

他汀類藥物通過多條途徑對機體提供保護作用，在降脂的同時，抗氧化應激、改善受損血管內皮功能、穩定粥樣斑塊的作用也受到重視。Franzoni等的研究[4]顯示，他汀類藥物通過上調SOD、CAT和GSH-Px的表達，增加其活性，達到抗氧化應激的作用。不同的他汀類藥物，抗氧化應激效能不同，其中辛伐他汀清除羥自由基作用最強。

作為急性炎癥時炎癥標志性產物CRP，能刺激活化炎癥細胞引起血管內皮受損，削弱血管對舒血管物質的反應性，減少內皮釋放一氧化氮（NO），導致血管功能障礙[5，6]。他汀類藥物能通過降低Ox-LDL誘導的人冠狀動脈內皮細胞間黏附分子、下調單核細胞表面黏附分子CD11b等多個途徑降低炎癥反應[7]。Lewandowski研究[8]提示，高敏C反應蛋白（hs-CRP）的變化和早期粥樣斑塊的逆轉與他汀藥物抑制炎癥、調節內皮功能及抗凝作用有關。Bonnet等[9]通過多中心、隨機雙盲、前瞻性研究證明：ACS患者hs-CRP的變化獨立于降脂作用之外，且他汀類藥物抗炎作用有明顯的劑量依賴性，中等及強化劑量阿托伐他汀具有局部及全身抗炎作用，在服藥后的3～5d即開始出現。本研究患者經住院期間強化治療之后，血清CRP水平雖然較治療前有明顯降低，但與常規劑量組比較血清CRP并未出現統計學差異。有文獻報道在ATOZ試驗中，CRP在強化治療組于1～4個月后出現統計學差異[10]。結合本研究分析，這可能提示他汀藥物作用于CRP系統反應時間長于對血脂、氧化應激等的作用，其CRP的降低可能有待于血脂、氧化應激等水平的回落之后。對于氧化應激水平而言，強化治療組患者血漿SOD、GSH-Px、MDA于出院時即與常規治療組有統計學差異，提示強化他汀類藥物干預可迅速提升抗氧化酶活性、降低患者氧化應激水平，對患者起到保護作用。

安全性方面，所有研究對象均未見明顯不良反應，從而證明40mg強化治療劑量對患者而言是安全有效的。

本研究強化組雖然經短期強化治療，但在出院后長達12周時才與常規治療組在測量指標上相似，提示短期強化他汀藥物治療可在較長時間對患者提供保護作用。

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