與內脂素相關疾病的研究進展

楊裕華 王際莘

(山東省疾病預防控制中心，山東 濟南 250014)

內脂素作為細胞外酶的形式，即煙酰胺磷酸二核糖轉移酶，是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸生物合成的基礎，也是刺激β細胞分泌胰島素的關鍵〔1〕。還可以調節依賴NAD有關長壽的去乙酰化酶1(SIRT1)的活性〔2〕。犬的實驗表明:內脂素可在多個器官組織產生，如腦、心臟、肝、脾、腎、胰腺、肌肉和肺組織產生，且以肝和肌肉產生最多〔3〕。

1 內脂素與代謝和內分泌

1.1 內脂素與代謝綜合征 已證實降低體質量指數(BMI)與顯著減少血清內脂素水平有關〔4〕。現在代謝綜合征的概念集中在內臟脂肪積累所誘生的脂肪因子功能異常。由于體力活動減少，過多攝入而致營養過度，從而引起內臟脂肪堆積，這會使脂肪因子功能異常，例如纖溶酶原活化物抑制劑-1型(PAI-1)、腫瘤壞死因子(TNF-α)和內脂素過度分泌，脂聯素分泌減少，這些變化引起血管和代謝疾病〔5〕。臺灣的一項研究表明:以代謝綜合征和健康者比較，其血清內脂素與代謝綜合征無顯著關系〔6〕。還有研究表明:在調整BMI和腰臀比(WHR)后，內脂素與2型糖尿病(T2DM)的獨立相關作用消失了〔7〕。大鼠的實驗表明:內脂素的基因表達與有否代謝綜合征無關，并且其編碼區域在大鼠的不同種群亦無差異〔8〕。在德國兒童進行的關于內脂素基因變異對兒童肥胖、糖代謝和血壓影響的隊列研究表明:內脂素基因變異可升高血壓，但與BMI、糖、胰島素和脂肪代謝無關〔9〕。在意大利年輕肥胖者進行研究并經多元回歸分析表明:舒張壓的增加與WHR、空腹血胰島素(FI)和血腎素有關，而與BMI、尿鈉排泄和去甲腎上腺素(NA)無關，提示增加腎素活性對中心性肥胖的高血壓發生起重要作用〔10〕。而內脂素遺傳變異與血腎素活性關系的研究根本基礎就是遺傳與舒張壓有關。絕經前超重/肥胖婦女的研究表明:內脂素mRNA在皮下脂肪組織(SCAAT)的表達與TNF-αmRNA的表達呈正相關，而與BMI和游離睪酮(FT)呈負相關〔11〕。也有研究顯示:內脂素與肥胖有關，且肥胖越重，內脂素水平越高〔12〕。

1.2 內脂素與T2DM 在臺灣內脂素與T2DM的研究表明:以多元線性回歸分析僅WHR獨立地與血內脂素有關〔7〕。然而希臘的研究表明:T2DM內脂素較高，接近正常健康者的3倍，并獨立于超重和肥胖。內脂素、TNF-α和白細胞介素-6(IL-6)mRNA表達在T2DM患者的外周單核細胞增高，并增加胰島素抵抗和動脈粥樣硬化的危險性〔13〕。國內對T2DM的研究表明:空腹血內脂素與BMI、WHR及空腹血抵抗素呈顯著正相關，而與糖化血紅蛋白(HbA1c)和空腹糖耐量(OGTT)呈負相關。多元線性回歸分析顯示:WHR、OGTT和HbA1c是影響血內脂素的獨立相關因素，但血內脂素與T2DM無并發癥患者呈獨立地顯著相關〔14〕。一項加強血糖控制降低T2DM患者的內脂素研究表明:T2DM患者內脂素水平顯著高于正常人，循環內脂素水平與空腹血糖(FG)、OGTT和胰島素功能指數或其他代謝或人體測量參數有關〔15〕。內脂素濃度的變化可作為代償機制，用以改善由于胰腺β細胞功能異常所致的胰島素缺乏。統計分析表明:平均頸動脈內膜中層厚度(CIMT)與年齡、內脂素和饑餓激素相關，內脂素和饑餓激素可作為T2DM患者動脈粥樣硬化的生物標志物〔16〕。在T2DM腎損害間斷透析病人的內脂素、晚期糖化終末產物(esRAGE)以及HOMA-IR高于正常對照，給予這些病人胰島素，其低的esRAGE與胰島素抵抗有關，而內脂素水平與其血胰島素濃度呈正相關，并且這些病人的腰高比(WeHR)是血內脂素水平和HOMA-IR的決定因子，胰島素抵抗使esRAGE和內脂素二者聯系起來〔17〕。內脂素與一些藥物如羅西格列酮和二甲雙胍治療的T2DM則血內脂素水平升高，但無統計學意義〔18〕。還有血管緊張素轉換酶抑制劑(ACE)和血管緊張素受體阻滯劑(ARB)通過活化過氧化物酶體增殖蛋白活化受體γ(PPARγ)刺激脂肪細胞、骨骼肌細胞和臍靜脈內皮細胞(HUVEC)內脂素的釋放而發揮抗糖尿病的作用，像諸如替米沙坦、纈沙坦和賴諾普利等ARB和ACE都可刺激內脂素的釋放〔19〕。坎地沙坦在應用12個月后可顯著升高內脂素，其與內脂素和脂聯素的相關系數分別為0.53和0.59，顯示坎地沙坦不僅升高內脂素還可升高脂聯素，有益于抗糖尿病〔20〕。然而也有報告:由于內脂素不受噻唑烷二酮類(TZD)的調節，故不可能對胰島素敏感起作用，也不是TZD藥物的靶點〔21〕。關于1型糖尿病(T1DM)的研究表明:T1DM患者的內脂素水平較低〔22〕。但也有報告在T1DM患者血內脂素水平升高〔23〕。出現相矛盾結果的原因現尚不清楚，部分原因可能是研究人群、年齡及其發病時間較短有關。

1.3 內脂素與甲狀腺疾病 在西班牙一項研究表明，在甲亢和甲低患者的甲狀腺機能正常化后，其內脂素顯著增加，提示內脂素在穩定激素過程中是獨立于人體測量參數(BMI、WHR等)、炎癥和胰島素抵抗的因素〔24〕。但在臺灣進行研究表明，內脂素與胰島素和HOMA-IR無關，提示因突眼性甲狀腺腫所致的甲亢血內脂素水平升高，甲亢組血內脂素不與胰島素抵抗指標有關〔25〕。

1.4 內脂素與柯興綜合征(CS) 在西班牙對37例CS患者進行長期研究，結果表明，盡管CS長期治愈，但中心性肥胖及其不良脂肪因子分泌持續存在，使機體長期處在低度炎癥，增加了患心血管病的危險性。還提示CS治愈后仍應給予二甲雙胍來逆轉糖皮質激素(GC)對腺苷一磷酸(AMP)活化蛋白激酶的抑制作用，改善胰島素抵抗〔26〕。

1.5 內脂素與急性胰腺炎 一項基礎研究表明:在內脂素21427位等位基因與嚴重急性胰腺炎發病危險性的增加有關(OR=2.75，95%可信區間 1.26 ～5.98)〔27〕。

2 內脂素與循環系統

2.1 內脂素與心臟 內脂素還可激活前生存激酶:磷脂酰肌醇-3-OH(PI3K)、蛋白激酶B(Akt)和促分裂原活化蛋白激酶激酶1和激酶2(MEK1/2)細胞外調節激酶1和激酶2(Erk1/2)。實驗研究已證實活化這些激酶是通過線粒體通透性轉換孔道(mPTP)的抑制給予心臟保護作用。是否內脂素通過這些機制也能對心肌產生直接的保護作用尚不得知。英國的心肌梗死小白鼠模型實驗表明:在心肌再灌注時，內脂素可顯著減少心肌梗死面積，證實由內脂素對心臟的保護作用是對心肌細胞的直接作用，再灌注時內脂素延遲打開mPTP以減少心肌損傷，還有對心肌的保護作用是依賴活化的前生存激酶:PI3K和MEK1/2〔28〕。

2.2 內脂素與高血壓 一項關于內脂素與高血壓關系的研究表明:血內脂素水平與血壓、胰島素敏感和炎癥無關，提示內脂素調節異常并非高血壓發病的致病機制〔29〕。動物實驗表明:自發性高血壓大鼠(SHR)、自發腦卒中傾向的高血壓大鼠(SHR-SP)和以正常血壓為對照組的威斯塔-京都大鼠(WKY)血及骨骼肌的內脂素表達無差異;另外，還在L6大鼠骨骼肌細胞培養中檢測到內脂素，提示骨骼肌分泌內脂素，支持內脂素是激酶的觀點〔30〕。

2.3 內脂素與動脈粥樣硬化 在不穩定動脈硬化損傷中發現基質金屬蛋白(MMP)和炎癥脂肪因子定位于巨噬細胞的泡沫細胞對動脈硬化起作用〔31〕。但當胰島素受體的信號通路被阻滯時，所有對斑塊不穩定作用消失，提示內脂素作為炎癥介質作用于巨噬細胞的泡沫細胞。新的數據表明:內脂素劑量依賴性刺激MCP-1的產生，通過NFkB和PI3K激酶通路，但不通過MEK通路，這些觀察增加了內脂素對血管內皮的前血管生成和前動脈粥樣硬化作用。有研究表明:內脂素還通過信號轉導子和信號轉錄活化子3(STAT3)作為對內皮活化的一個介質和生物標志物，由內脂素誘導STAT3依賴的內皮IL-6產生及其IL-6介導的內脂素誘生血管生成，即可通過靶向內脂素/STAT3/IL-6信號軸進行干預治療〔32〕。實驗研究表明:內脂素在人的微小血管和大血管的內皮細胞中上調MMP和血管內皮生長因子(VEGF)的產生，其還與前血管生成分子通過多種信號途徑如經促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)、PI3K、Akt和VEGF2受體(VEGFR2)相互作用，使內皮細胞增殖，從而內脂素誘生血管內皮增生〔33〕。

3 內脂素與泌尿生殖系統

3.1 內脂素與腎病 在一項相關研究中，內脂素水平與腎小球濾過率(GFR)呈反比，與IL-6、高敏感CRP(hsCRP)、可溶性血管細胞黏附分子(sVCAM)-1呈正比，較高的血內脂素水平可預測慢性腎病(CKD)患者的死亡率，甚至在調整年齡和性別后仍是如此，但在附加校正GFR、sVCAM-1、血清清蛋白和血IL-6后則情況改變〔34〕。測定406例不同期的非糖尿病CKD患者及8例健康對照者，與CKD1-2期患者和健康人比較，CKD3-5期患者內脂素顯著升高，內脂素與血流灌注擴張的GFR呈反比;多元回歸模型顯示:內脂素、GFR水平、年齡、脂聯素、HOMA指數、hsCRP與血流灌注擴張顯著相關〔35〕，另外表明蛋白尿程度和血內脂素獨立地與肱動脈超聲血流擴張有關。血內脂素與CKD內皮功能失常有關，損傷的GFR與血內脂素增加有關，這是由于腎臟排泄內脂素減少，此可解釋血內脂素與年齡呈正相關〔36〕，但也有報告內脂素與年齡呈負相關〔37〕。在透析病人血內脂素與hsCRP呈顯著正相關，但與血清清蛋白呈負相關〔38〕。

3.2 內脂素與多囊卵巢綜合征(PCOS) 對70例PCOS患者的研究表明:血內脂素與胰島素敏感呈負相關(r=-0.27)，還分別與其血清睪酮和游離雄激素指數呈正相關(r=0.47，r=0.48)。這說明內脂素與胰島素抵抗呈正相關，并作為瘦型PCOS婦女雄激素過多癥的生物標志物〔39〕。研究表明:PCOS患者血內脂素高于正常對照，但血hsCRP和IL-6兩組相似，血內脂素水平與總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、多毛癥計分、總睪酮和游離雄激素指數(FAI)呈顯著正相關。提示血內脂素水平與HDL-C有關，且為雄激素過多癥的生物標志物，但與瘦型PCOS婦女前炎癥因子生物標志物和胰島素抵抗無關〔40〕。血內脂素/胰島素比值與促黃體激素(LH)和FAI呈正相關，而與性激素結合蛋白(SHBG)呈負相關，且LH和SHBG又是血內脂素的決定因子。從而顯示特異性脂肪因子反映了PCOS下丘腦-垂體-卵巢軸的病理變化〔41〕。另一項研究表明:濾泡液內脂素濃度與卵泡恢復的數量顯著相關(r=0.891)，人顆粒膜黃體(GL)細胞產生內脂素，以人絨毛膜促性腺激素(hCG)和前列腺素E2(PGE2)治療可使內脂素合成增加，而內脂素可誘生GL細胞環加氧酶-2(COX-2)mRNA表達，但促卵泡激素(FSH)并不影響內脂素mRNA的表達〔42〕。研究表明:亞洲PCOS婦女內脂素水平顯著高于同年齡的健康對照，其內脂素水平與PCOS患者的收縮壓和舒張壓及2 h糖負荷(2hPG)呈正相關，血內脂素水平與PCOS糖耐量異常(AGT)患者的FI、TC、收縮壓和舒張壓顯著相關，與前二者呈顯著負相關，與后二者呈顯著正相關〔43〕。

4 內脂素與免疫/炎癥

4.1 內脂素與風濕性關節炎(RA) 研究表明:RA患者與關節液(ST)、外周單核細胞(PBMC)和外周血顆粒細胞(PBG)中內脂素基因表達均顯著高于對照組，RA患者血內脂素濃度也顯著高于對照組，提示內脂素在RA炎癥過程中起活化因子的作用，故可作為一候選靶點〔44〕。還有研究表明:在RA關節滑膜的成纖維細胞(RASFs)中，內脂素上調是通過Toll樣受體(TLR)配體(TLRL)和細胞因子，這些配體和細胞因子特征性地存在于RA患者的關節中，內脂素自身可活化NF-κB及活化因子蛋白-1，還誘生 RASFs中的 IL-6、IL-8、MMP-1、MMP-3 和單核細胞中的TNF-α;因此提示:在RA患者，內脂素作為一前炎癥因子和關節炎變性介質可成為治療的靶點〔45〕。

4.2 內脂素與炎性腸疾病(IBD) 研究表明:內脂素、抵抗素及胰島素均在腸炎活動期增高，前二者起炎癥作用，后者有抗炎作用。IBD可導致血中脂肪因子大量相似的改變，克羅恩氏病(CD，節段性腸炎)和潰瘍性結腸炎(UC)患者有高胰島素血癥，令人意想不到的是高胰島素血癥對IBD復發率具有保護作用，標志著胰島素在IBD上具有調節代謝-炎癥反應的作用〔46〕。

4.3 內脂素與發作性睡眠病 發作性睡眠病是一嚴重的睡眠紊亂，其特征為過度的白晝睡眠、猝倒和有肥胖趨勢，其可有多種病因，但至少部分有遺傳背景，在患者中有人白細胞-同向重復單元抗原2(HLA-DR2)的發病率高，提示自家免疫涉及本病的病理生理，該病與神經遞質食欲素(下視丘泌素)缺乏有關，由于自家免疫的作用，可特異性的引起下丘腦含下視丘泌素的細胞變性、降解。患者血內脂素增高，這又由于內脂素同樣也是具有免疫調節作用的PBEF。德國的研究表明:內脂素僅在HLA-DR2抗原陽性者中較高，其占患者的大多數，而少數HLA-DR2陰性者內脂素并不高，且不能與對照組區別，提示發作性睡眠病患者免疫調節紊亂〔47〕。

5 內脂素與運動系統

5.1 內脂素與骨質疏松 動物實驗表明:紫花洋地黃皂角苷配體可以顯著增加小鼠骨髓基質細胞(BMSC)增殖，抑制脂肪細胞的分化、增殖，減少內脂素分泌、過氧化物酶體增殖蛋白活化受體γ2(PPARγ2)及脂肪酸結合蛋白(ap)2，并使脂肪細胞向成骨細胞轉移，此至少是通過對PPARγ的抑制且經P38 MAPK信號通路起作用，因此該藥成為預防骨質疏松及其相關疾病發生的藥物〔48〕。研究表明:在經脂肪重量和年齡調整后，內脂素與髖骨密度(BMD)無明顯相關。而脂聯素與BMD呈顯著負相關，顯示脂聯素在骨質量上發揮負作用〔49〕。內脂素像胰島素一樣通過胰島素信號通路能刺激人成骨細胞的胰島素受體(IR)、胰島素受體底物1(IRS-1)和IRS-2的酪氨酸磷酸化，能促進成骨細胞糖的轉運、成骨細胞增殖和1型膠原蛋白的產生;另外還增加人成骨細胞基質的礦化，下調成骨細胞分泌骨鈣素，增加BMD，提示成骨細胞是內脂素的直接靶點，而內脂素、脂肪、T2DM和骨代謝間關系值得進一步研究〔50〕。然而，也有研究證明:內脂素與股骨頸的BMD呈負相關，還提出了骨免疫領域和與炎癥相關的骨丟失的動態過程，內脂素作為一炎癥因子而影響骨代謝，未來需搞清哪些前炎癥細胞因子誘生破骨形成，而哪些細胞因子則反之〔51〕。

5.2 內脂素與骨關節炎(OA) 內脂素通過(1)促進PGE2的合成;(2)觸發帶有4型的血小板應答蛋白模體的解整聯蛋白、金屬蛋白域(ADAMTS-4)和ADAMTS-5的表達;(3)促進MMP-3和MMP-13的合成和釋放;(4)減少關節軟骨細胞合成高分子的前列腺素，從而內脂素具有軟骨分解代謝的功能，在OA病理生理上起重要作用，故內脂素可作為一新的治療靶點〔52〕。肥胖與OA的關系并非簡單的個體體重增加對關節組織的機械壓力，更為重要的是脂肪因子對關節的可溶性因素，特別是內脂素、瘦素和抵抗素對骨關節的前炎癥作用。

6 內脂素與呼吸系統

6.1 內脂素與急性肺損傷(ALI)ALI犬模型的研究表明:ALI上調的內脂素可反映肺對機械力和炎癥刺激的暫時腔隙反應，雖然在無損傷的肺中內脂素表達適度，但在ALI時，內脂素增加5倍。與小鼠和大鼠的模型相比，犬更適合研究機械異質性，這是人ALI的基本特性。由于機械的和生物現象對與換氣相關的肺損傷遍及全肺，該研究分離犬內脂素cDNA和重組內脂素的表達，為未來內脂素作為ALI生物標志物潛在作用的解釋提供了工具〔3〕。

6.2 內脂素與嚴重阻塞性睡眠暫停-低呼吸綜合征(OSAS)為研究OSAS患者血內脂素的定值水平測定內脂素與睡眠特性的潛在關系及一些生化指標，對非糖尿病的嚴重OSAS患者和正常對照進行比較，結果表明:OSAS患者的空腹胰島素顯著高于對照組，但內脂素與睡眠潛伏期、甘油三酯、總睡眠時間、2期睡眠百分比、快速動眼睡眠(REMS)及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的相關系數分別為 0.539、0.584、-0.659、-0.496、-0.577、-0.804，提示:嚴重OSAS患者內脂素水平與睡眠結構特點有關，然而，內脂素與胰島素抵抗和夜間低氧無關〔53〕。

7 內脂素與癌癥

在結直腸癌、乳腺癌患者內脂素過度表達，胰腺癌、胃癌和前列腺癌都可見內脂素增高，即使在雄激素不敏感的前列腺癌內脂素也可誘生癌細胞增殖、轉移及血管生成。還發現內脂素過度表達的腫瘤細胞在內脂素基因敲除后，其對抗腫瘤藥物(依托泊苷)更為敏感。因此，這些數據證實以內脂素作為靶點可以是一新的治療癌癥的方法。慢性炎癥與腫瘤的進程及其化學抗性有關，而乳腺癌組織內脂素表達與低氧誘生因子-1α(HIF-1α)有關。內脂素與胃癌、結腸癌進程顯著相關，其可作為癌癥進程的生物標志物〔54〕。進一步研究是以內脂素抑制劑作為重要工具研究經線粒體途徑引起癌細胞凋亡的觸發機制。

8 內脂素與其他疾病

8.1 內脂素與非酒性脂肪肝(NAFLD) 一項橫斷面研究表明:內脂素與肝門炎癥顯著相關，其在肝葉炎癥、肝纖維化和脂肪變性時也升高，但無統計學意義。此可能的解釋是:(1)內脂素在肝臟可起胰島素擬態分子產生炎癥作用。(2)內脂素可直接起炎癥作用，如誘生IL-6和CD4+。(3)內脂素是這些肝病患者炎癥狀態的附帶現象，并非對肝臟的直接作用。NAFLD患者血內脂素水平可以預測其肝門炎癥的存在與否〔55〕。

8.2 內脂素與慢性丙型肝炎(CHC) 在CHC患者血內脂素水平升高，并與肝炎的活動性有關。這些發現確證了內脂素在CHC炎癥過程的致病性上起特殊作用。內脂素作為一前炎癥因子和/或對肝炎損傷起保護作用。血內脂素的測定可作為區分肝壞死性炎癥活性程度的工具，但不能代替組織學評價，其似乎并不與CHC肝纖維化有關〔56〕。

8.3 內脂素與肝硬化 血內脂素在肝硬化者顯著降低，這歸因于減少其在肝臟的表達和產生，血內脂素并不與胰島素抵抗有關，但與肝葡萄糖的產生及動脈酮體率(KBR)有關。提示內脂素NAD生成的性質與代謝間有潛在的聯系〔57〕。

8.4 內脂素與膽石癥 膽石癥分膽固醇膽石癥和色素膽石癥，前者由于不正常的膽固醇代謝和與肥胖相關的疾病，后者是因在膽道機械阻塞后細菌降解、膽汁脂肪沉淀所致。但二者均可與內脂素呈顯著的正相關。并且前者內脂素水平顯著高于后者，細菌培養陽性的血內脂素水平顯著高于陰性的。肥胖、膽汁感染及最后白細胞增多均可解釋內脂素升高。在膽固醇膽石癥患者BMI≥25的血內脂素與白細胞計數間呈正相關并顯著高于BMI≤25者的。本研究還提示內脂素可作為不同類型膽石癥的預測因子〔58〕。

綜上所述，盡管2005年由日本大阪大學學者發現內脂素至今僅5年時間，但國際上對內質素的研究方興未艾，這其中出現不少有爭論的研究結果，例如內脂素結合胰島素受體調節糖代謝就倍受爭議，一些研究未能重復出內脂素結合胰島素受體的情況，日本學者于2007年在美國《科學》雜志登載撤回2005年的這一文章〔59〕。由于內脂素在機體分布廣泛，功能復雜，研究結果存在差異甚至相矛盾的情況。相信隨著研究的深入，內脂素的作用會更加明確。

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