血細胞與急性冠脈綜合征關系的研究進展

王曉芳 (武安市第一人民醫院心血管內科，河北 武安 056300)

急性冠脈綜合征(ACS)是多因素作用的動脈粥樣硬化性疾病，是由于不穩定斑塊破裂出血，血栓形成，繼而造成冠脈阻塞和痙攣，導致動脈所灌注區域心肌嚴重缺血甚至壞死的綜合征。ACS包括不穩定型心絞痛(UAP)和急性心肌梗死(AMI)。急性冠脈事件與斑塊的破裂和血栓形成密切相關，大量的流行病學和實驗證明炎癥在粥樣硬化和ACS中起了關鍵作用。ACS患者整個冠狀動脈系統都存在明顯的炎癥反應，而不僅局限于梗死相關血管〔1〕。動脈粥樣硬化是一種與炎癥相關性疾病〔2〕。大量研究證實〔3〕，炎癥在動脈粥樣硬化的發生過程中起了重要作用，它促進粥樣斑塊形成、破裂，在心血管事件中扮演著重要的角色。ACS是炎癥觸發的斑塊破裂，炎癥反應是ACS發生過程中的一個重要環節〔4〕。血細胞是存在于血液中的細胞，主要含下列三個部分：紅細胞：主要的功能是運送氧。白細胞(WBC)：主要扮演了免疫的角色。當病菌侵入人體時，WBC能穿過毛細血管壁，集中到病菌入侵部位，將病菌包圍，吞噬。血小板：止血過程中起著重要作用。血細胞在急性冠脈綜合征發生、發展過程中均有重要意義。現就各種血細胞與ACS關系研究現狀綜述如下。

1WBC

WBC，是血液中的免疫細胞。它廣泛存在于血液、淋巴及淋巴外的組織中，有很強的遷移能力，是機體的一種必不可少的防御系統。血液中的WBC分為五種：淋巴細胞，嗜堿性粒細胞，中性粒細胞，嗜酸性粒細胞和單核細胞。當機體存在炎癥或者出現一些其他疾病時，WBC計數及各種WBC所占的百分比均會相應變化，因此，WBC計數及WBC分類計數在許多疾病的診斷及鑒別診斷中起著重要作用，尤其與炎癥性疾病有著密切的關系。ACS是一種與炎癥反映密切相關的疾病，在它的發生、發展過程中，炎癥反應是一重要環節，炎癥可促使冠狀動脈粥樣斑塊破裂，促進血小板聚集及血栓形成，在ACS的整個進程中發揮著重要的作用。而WBC是能夠反映機體炎癥狀態的一種重要的生物學標志物，是最常用的一種炎性標記物。炎癥反應及其他的一些非炎癥性過程，如血管內皮損傷等，均可激活WBC，使血液中的WBC計數升高。WBC是通過浸潤、聚集、表達黏附分子、產生細胞因子和誘導急性時相反應蛋白等方式，與活化的血管內皮細胞、平滑肌細胞相互作用，直接影響小血管緊張度的調節、血管的收縮及激素類產物的修飾，在冠心病的發生、發展過程起著重要促進作用〔5〕。

Barron等〔6〕研究通過比較冠心病患者及健康對照組的WBC計數及中性粒細胞計數，發現冠心病患者的WBC計數及中性粒細胞計數明顯高于健康對照組，并且WBC及中性粒細胞計數升高程度與冠心病患者的不良事件發生率密切相關。相關研究〔6～8〕發現冠心病患者病變急性期和病變嚴重時，WBC計數的升高更加明顯。大樣本ACS病例資料分析表明WBC計數是災難性心血管事件的一個明確的預測因子〔9～13〕。同時也有研究表明WBC與冠心病發生、發展有關的機制可能是中性粒細胞和單核細胞黏附到冠脈內皮細胞，同時激活并釋放活性物質，產生氧自由基，血管內皮損傷，繼之形成血栓，血管痙攣，心肌損傷〔14，15〕。以上均顯示WBC計數、中性粒細胞計數、中性粒細胞比例的增高能反映冠狀動脈炎癥反應和組織損傷的程度，對于冠脈病變嚴重程度及預后的判斷有一定的意義。

同時，研究發現〔16〕，AMI患者WBC升高的同時，淋巴細胞顯著降低，此與AMI患者處于應激狀態，血液兒茶酚胺與糖皮質激素等水平增高有關。Kyne等〔17〕報道，AMI患者中性粒細胞升高和淋巴細胞降低，對于早期心衰的出現有預測意義。對于淋巴細胞降低與冠心病的相關機制，研究〔18〕發現可能是外周免疫耐受失去平衡，從而使淋巴細胞參與了動脈粥樣硬化的發生發展，外周血T淋巴細胞及其亞群的絕對計數減少。淋巴細胞與冠心病的發生、發展有關，淋巴細胞比例降低的程度有助于評估冠脈急性病變程度及冠脈狹窄支數。

近來，中性粒細胞計數/淋巴細胞計數與冠心病的關系也日益引起了學者的重視。研究發現中性粒細胞計數/淋巴細胞計數對于冠心病患者及冠狀動脈搭橋術后患者死亡率增加有一定的預測價值〔19，20〕。中性粒細胞/淋巴細胞計數比例在估測冠心病的嚴重程度及冠脈病變狹窄支數方面有一定的參考意義。單核細胞與ACS有關，嗜酸性粒細胞在對照組、UA組、AMI組呈升高趨勢，但無統計學意義〔19，20〕。總之，外周血 WBC的變化對于冠心病的發生、發展、預后有一定的指導意義。

2 紅細胞

ACS臨床癥狀各異，但其病理生理改變卻相似，均與不穩定斑塊的破裂和血栓形成密切相關，紅細胞是血栓的重要組成部分，參與了ACS的發生與發展，在ACS中有著重要的地位。

近年來，對于紅細胞分布寬度(RDW)的研究日益引起學者的重視。RDW是反映紅細胞大小離散程度的一種參數，是血細胞分析儀根據所測近萬個紅細胞體積計算出來變異系數(CV%)，是診斷和鑒別診斷貧血的常用指標之一。既往它僅用于貧血的分類診斷及鑒別診斷。近來研究表明RDW是一種新型的心血管疾病危險標記物，可獨立預測心衰、冠心病、腦卒中、肺動脈高壓及一般人群的死亡和心血管事件發生，與早先大量研究發現的傳統標記物超敏C反應蛋白(hs-CRP)、ProBNP和肌鈣蛋白(cTnI)〔21～24〕相比有經濟、方便等優點。Felker等〔25〕在分析了CHARM研究的相關實驗室數據后發現RDW與慢性心力衰竭患者的死亡率及再入院風險獨立正相關;Jackson等〔26〕對707例急性心衰患者中位隨訪421 d，其中212例死亡。單變量分析顯示，血紅蛋白及淋巴細胞水平降低、RDW水平增高、B型腦鈉肽(BNP)水平增高預示著急性心衰患者預后不良。多變量分析顯示，RDW、log〔BNP〕及WBC計數與急性心衰患者死亡率獨立相關。RDW可用于心衰患者的預后評估。目前，對于RDW與冠心病的關系也引起了重視。另一組研究CARE相關數據的結果發現RDW也與冠心病患者的心血管事件的發生率有關〔27〕。Cavusoglu等〔28〕對389例因各種適應證(包括ACS)行冠脈造影的非選擇性人群隨訪2年發現，在校正其他基線變量(包括血紅蛋白和心衰)以后，RDW是全因死亡強獨立預測因子。ACS組RDW顯著高于對照組，且AMI組顯著高于UA組，RDW和ACS的嚴重程度相關，可以作為是ACS診斷及臨床危險分層的參考指標;ACS患者中RDW與C反應蛋白的升高具有相關性，RDW可能是機體炎癥水平的一個標記，可作為一種新的炎性標記物。

有學者認為RDW的增高可能反映了ACS的病理過程即血管的慢性炎癥。其相關機制可能是：①ACS患者血液中炎性細胞因子水平明顯升高并且活性增加，對紅細胞的生成起抑制作用;炎癥可直接影響紅細胞的壽命，可加速巨噬細胞對紅細胞的清除，縮短紅細胞的壽命;炎癥能夠抑制促紅細胞生成素(EPO)誘導的紅細胞成熟，增高RDW。②Fukuta等〔29〕研究則認為，神經激素激活可能是RDW與不良臨床事件相關的一個中間機制。血管緊張素Ⅱ和去甲腎上腺素等縮血管神經激素可以刺激BNP分泌，促進EPO合成，刺激紅細胞生成，因此，RDW與BNP相關可能與腎素血管緊張素和交感神經系統激活引起的紅細胞生成增多有關。換言之，RDW增高能夠一定程度反映神經內分泌激素激活，從而對于預測CAD患者死亡風險有一定的臨床意義。③ACS患者處于應激狀態，同時為炎癥過程，血清中鐵和轉鐵蛋白的濃度均下降，鐵代謝影響，導致RDW升高。④ACS患者在應激狀態下，腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活，腎小管間質細胞周圍氧分壓下降，導致EPO表達增多。以上均為RDW與心血管疾病相關的可能機制，確切機制目前尚未明確。ACS患者RDW升高可能是機體內的炎癥狀態、鐵代謝障礙、氧化應激、EPO表達增多等多種因素綜合作用的結果。

目前關于RDW與心血管不良預后相關的機制尚未明確，而且各項研究中對心血管事件有預測作用的RDW具體截斷值報道也不一致，可能還需要設計嚴謹的、大規模的、前瞻性臨床研究去進一步探索及明確。

3 血小板

AMI包括急性ST段抬高(STE)型心肌梗死、急性非STE型心肌梗死。探討ACS的病理生理機制：STE-ACS患者的血栓富含纖維蛋白和紅細胞，紅色血栓為主，血管通常完全閉塞;NSTE-ACS患者的血栓富含血小板，白色血栓為主，血管通常未閉塞;而穩定型心絞痛患者血管內一般無血栓形成，以血管狹窄為主。

易損斑塊的破裂、血小板聚集和繼發血栓形成是造成ACS的主要發病機制。分析ACS的病理生理機制，主要是血小板激活和凝血酶活化引起急性血栓形成。隨著不穩定粥樣斑塊破裂，暴露內皮下黏附分子，繼之血小板趨附、激活，并通過血小板表面的糖蛋白Hb/ma(GPⅡb/ma)受體與纖維蛋白原結合，相互聯結形成血小板聚集物，導致血栓形成，血小板是血栓的重要組成部分。另外，大量報道亦表明ACS病人外周血中血小板活性增加、功能增強〔30，31〕;因此，ACS患者不穩定斑塊破裂急性血栓形成過程中，血小板激活發揮著至關重要的作用。近來，有證據顯示，血小板在ACS過程中所起的作用，除了參與冠脈內急性血栓形成之外，還可能與炎癥反應相關。激活的血小板可以與WBC直接黏附，同時其釋放的產物對ACS活性有一定影響。血小板的活化狀態和聚集度對于冠心病特別是ACS、冠脈介入治療及支架內血栓形成等有非常重要的意義。

血小板的形態與功能在冠心病的發生發展過程中起著重要的作用。目前研究認為，在冠心病的發生及嚴重程度方面，體積大的血小板較體積小的血小板發揮更大的作用，具有更強的止血功能〔32～39〕;同時研究顯示，隨著血小板體積升高，AMI患者的溶栓效果較差〔37～40〕，且短期并發癥及惡性事件的發生率明顯升高〔38〕。血小板體積分布寬度(PDW)是血液分析機中全血計數的一個參數，它主要反映了循環中血小板體積的分布情況與離散程度;平均血小板體積(MPV)則反映了體內血小板體積大小的總體情況以及骨髓中血小板生成情況;大血小板比率(P-LCR)反映了循環系統里大體積血小板的周轉情況。目前一些研究顯示，冠心病組與正常人群血小板計數相比較，無統計學差異;冠心病組與正常人群PDW、MPV及P-LCR相比升高，且有顯著的統計學意義。排除其他因素影響，發現PDW與冠心病發生及嚴重程度獨立相關。因此，PDW、MPV及PLCR是評估機體中血小板變化情況的較好指標，是對于冠心病的診斷及臨床危險分層有重要臨床意義的參考因子。其相關機制仍不明確，可能如下：一方面，血小板形態和功能變化在冠心病的發生、發展過程中發揮著重要的作用。不穩定斑塊破裂、血小板吸附、聚集、激活是ACS的一個關鍵步驟，激活后的血小板繼之釋放一些細胞顆粒和凝血因子如凝血酶等，共同刺激平滑肌細胞和單核細胞的增生和遷移〔41〕。同時，血小板激活后，花生四烯酸的合成隨之增加，導致前列腺素、血栓烷素、5羥色胺和白細胞三烯等活性因子的增加，這些活性因子有著很強的血管收縮作用和血小板聚集作用，可以加重冠脈收縮，加劇血管內皮損壞、血栓形成，同時使血管內膜的炎癥反應加強。此外，黏附在血管壁并激活后的血小板，能夠使更多的血小板趨附、聚集，使血管內的血栓進一步擴大，血管損傷進一步加重。所以血小板的形態、結構、功能及代謝的變化與動脈粥樣硬化的發生發展及血栓的形成密切相關;另一方面，冠狀動脈粥樣硬化的發生發展過程中，隨著血小板的激活、破壞增加、生存期縮短，血小板不斷的消耗，外周血循環中血小板減少，促使骨髓巨核細胞代償性增多，新生血小板的數量明顯增多，新生的血小板體積相對較大，同時含有更多的致密顆粒，能釋放更多凝血物質〔42〕。血小板的激活、消耗、破壞，同時骨髓代償性增生新生血小板增多，導致血小板體積大小不一，分布不均的情況，PDW、MPV和PLCR相對升高，這三個指標對于評價冠心病的發生及嚴重程度有一定的參考意義。

綜上所述，既往的傳統標記物，如CTnI、hs-CRP、BNP作為ACS較好的預后預報指標，檢查費用較高，有一定的時效性。血細胞的檢測客觀、有效、便宜、簡便。如能通過大規模臨床研究證實其與冠心病是否存在相關性，明確它的預測價值，可以相應地為動脈粥樣硬化的干預治療提供了潛在的目標。

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