腦鈉肽與中樞神經系統疾病的相關性

王 英 張菊華 周艷玲 王 敏 閆志慧 李 強 邵 鵬 梁 輝

(煙臺市煙臺山醫院神經內科，山東 煙臺 264001)

腦鈉肽(BNP)是近幾年發現的多肽類神經激素，在中樞神經系統疾病中的作用被越來越多地重視。BNP是日本學者Sudoh于1988年首次從豬腦組織中分離得到的多肽激素，由于其最先從豬腦中分離，所以又稱為腦鈉素，是利鈉肽系統成員之一，它可以促進排鈉、排尿，具有較強的舒張血管、對抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)的縮血管作用。

1 BNP分布

BNP在體內分布較廣，主要分布于心、肺、腦、脊髓和垂體以及血漿和腦脊液等，以心臟的BNP含量最高，其次是腦。Itoh等人利用放射免疫法分析豬腦提取物中BNP樣物質的分布時，所得結果是尾狀核＞延腦＞豆狀核＞嗅球＞大腦皮質＞下丘腦＞中腦＞丘腦＞腦橋，而海馬回、小腦及垂體中部都不含BNP樣物質，劉兢等利用原位雜交法研究大鼠腦組織不同部位BNPmRNA的分布，并對BNP在大鼠腦中的功能作用進行了分析，發現大鼠腦中BNPmRNA的分布趨勢為：下丘腦和丘腦的邊緣部分最多，杏仁核簇也不少，其次是海馬回和大腦皮質，尾狀核區很少。上述結果均表明BNP存在于中樞神經系統內，且不同腦區BNP的分布不同。

2 BNP受體

人體組織中廣泛分布著三種不同的利鈉肽類激素受體，分別為A受體、B受體和C受體，均為跨膜受體，BNP與A受體或B受體結合后激活鳥苷酸環化酶(GC)，使鳥苷酸轉變為環磷酸鳥苷(cGMP)，導致細胞內cGMP生成增加。cGMP作為第二信使，促進相關蛋白激酶、磷酸二酯酶和離子通道和激活，從而激發相應的生物活性作用。C受體是一類起清除作用的受體。肽類激素與C型受體結合后，抑制GC，并激活磷酸肌酶途徑，產生清除效應。

3 BNP基因及分子結構

BNP基因由兩個外顯子和一個內含子組成，是一個快速反應基因，位于人類染色體1p36.2處〔1〕，在 ANP前體肽基因(NPPA)上游約8000個堿基處。BNP的信使核糖核酸(mRNA)由900～1000核苷酸組成，它可翻譯成BNP前體原，脫去N端的信號肽成為含108個氨基酸的BNP前體(proBNP)，在其分泌過程中或進入血液后分解為具有生物活性的BNP(含32個氨基酸的C端片段)及N端片段(NT-BNP)。BNP的結構和長度呈現種屬特異性，大鼠的BNP由45個氨基酸組成，而豬、狗、人的BNP由32個氨基酸組成，其基本結構中有一個2-硫鍵所構成的N環狀結構，其主要的活性基因之一是保持由17個氨基酸組成的以2-硫鍵在兩個半胱氨酸位置相連形成的環狀結構完整性。在CNS中BNP以小分子形式存在，它們是BNP-26、BNP-32。BNP的活性主要依賴其中心結構，成熟BNP的分子量為3464，2級結構由第10位的半胱天冬氨酸(Cys)和第26位的Cys形成鏈內二硫鍵，從而形成具有生物活性的17元環結構。

4 BNP的降解

BNP主要在肺和腎內降解，正常人類個體BNP血漿半衰期約為22min，是ANP的7倍多，但他們的代謝清除率幾乎一致，大約61min。清除循環中的BNP有2種途徑：(1)由C型利鈉肽受體介導，通過細胞內吞噬作用，最終由細胞內的溶酶體降解;(2)通過非特異的中性內肽酶(NEP)打開利鈉肽的環狀結構而降解，NEP在肺及腎臟內濃度最高。

5 BNP的生理作用及功能

由于血腦屏障的存在，使作為中樞神經系統(CNS)的神經遞質或神經調節物的BNP與作為外周循環激素的BNP成為兩個相對獨立而又相互調節的系統，但它們都與水鹽代謝和血壓調節有關。

5.1 外周BNP的作用 外周BNP生物活性主要包括：(1)抑制RAAS系統，提高腎小球濾過率和促進排尿。其利鈉、利尿作用還因腎遠曲小管增加水、鈉排泄和減少集合管對水、鈉的重吸收而進一步加強。(2)降低全身及肺血管阻力和全身及肺血管血壓，降低靜脈回流量，降低心房、心室舒張末期壓力等，提高心輸出量和改善舒張功能。(3)調控心血管細胞增生和肥大的進程，BNP還被認為是來源于心肌細胞的抗纖維化因子。近年來許多研究證明，在充血性心力衰竭、心肌梗死等疾病中BNP分泌顯著增加，且與上述疾病的嚴重程度及預后有明顯相關性。

5.2 中樞BNP的作用及對外周的調節 盡管中樞神經系統中的介質BNP濃度很低，但它對外周血循環中的BNP具有強大的調節作用。這種調節源于心室負荷和室壁張力變化的反應。當血容量和血壓增高時，心室壁壓力感受器受到刺激，興奮進入腦干和下丘腦，作用于下丘腦AV3V區BNP神經元，后者釋放中樞性BNP。中樞性BNP入血后刺激心室肌細胞分泌外周性BNP，以發揮減容減壓等生理效應。中樞BNP的中樞性作用有以下幾方面：(1)BNP抑制飲水行為;(2)BNP抑制攝鹽行為;(3)BNP抑制抗利尿激素的釋放;(4)BNP參與中樞性血壓調節;(5)BNP的中樞性利尿利鈉排鉀作用。中樞BNP對水鹽代謝的調節主要有兩條途徑：(1)直接作用于中樞神經系統;(2)作為神經遞質釋放入血，調節外周BNP釋放。關于腦內BNP入血的機制目前研究較少，研究認為其C受體是BNP由腦入血的通路〔2〕。

6 BNP與中樞神經系統疾病的相關性

6.1 BNP與腦外傷 急性顱腦外傷后第3天即腦水腫高峰期，損傷腦組織中鈉離子濃度增高，AngⅡ及ADH濃度也增高，國內也有研究顯示，腦外傷組血BNP濃度明顯低于對照組，血ADH濃度明顯高于對照組，而且血ADH濃度越高，病人預后越差。顱腦外傷病人血ADH水平增高，是引起腦組織水鈉潴留，產生高顱壓的重要因素。BNP與ADH之間存在有一個內分泌反饋環路，即ADH刺激BNP分泌，反過來BNP又抑制ADH的分泌，且BNP主要抑制高水平下ADH的分泌，提示BNP有利于緩解腦水腫，促進神經功能的恢復，其原因在于：(1)外周靜脈給予BNP，可產生強烈的利尿利鈉作用，減輕機體水鈉負荷、降低血壓、降低右心房的壓力，有利于頸靜脈和顱內靜脈竇回流，促進腦脊液吸收，進而緩解顱內壓;(2)CNS中穹窿下與腦室周圍為無血腦脊液屏障區，外源性BNP可由此進入CNS中，抑制ADH分泌，減輕腦水腫;(3)中樞BNP分泌增加。腦外傷后引起的腦水腫是影響病情轉歸的主要因素，因此防治腦水腫、降低顱內壓、改善腦血供是治療顱腦外傷的關鍵。

6.2 BNP與腦梗死 Emanuele等〔3〕發現腦梗死或短暫性腦缺血發作等導致的腦功能損害可使BNP上升。Etgen等〔4〕的研究發現近2/3急性缺血性腦卒中患者的N端前腦利鈉尿肽(NT-proBNP)含量升高，發現血漿BNP水平是反映急性腦梗死病情輕重的指標之一。

以上眾多研究均發現腦梗死后血漿BNP水平增高，而中樞BNP對血漿BNP有強大的調節作用，可能有以下機制：(1)腦梗死后顱內壓升高或合并腦積水，使下丘腦受到機械性壓迫，而造成BNP的分泌增多，血清濃度與卒中后腦組織水腫嚴重程度有關〔5〕;(2)急性腦梗死累及丘腦下部、腦干及邊緣系統引起自主神經功能的急劇變化，發生類似急性心肌梗死、心肌缺血、心律失常和心衰等異常變化，刺激心肌細胞分泌BNP;(3)下丘腦水腫影響神經-體液反應機制，心臟BNP分泌增加;(4)島葉皮質及皮質下聯合纖維纖維受損，導致兒茶酚胺升高;(5)急性腦梗死后內皮素(ET)分泌增高，從而BNP分泌增多;(6)BNP增加可能與腦梗死后水電解質紊亂的發生相關〔6〕;同時缺血后小膠質等免疫細胞釋放炎癥因子，對神經元造成炎癥損傷，BNP與TNF等多種炎癥因子呈正相關，BNP分泌增加是腦缺血再灌后的一種保護性應激反應〔7〕。動物實驗已經證實大鼠局灶性腦缺血再灌注后腦組織中BNP表達明顯增多〔8〕。

6.3 BNP與蛛網膜下腔出血(SAH) 急性SAH可引起左心室收縮功能和舒張功能下降而導致心臟缺血，血BNP增高。其原因可能系下丘腦功能受損，中樞神經系統的BNP釋放增加，作用于心臟導致血漿BNP濃度升高。SAH血腫壓迫下丘腦及下丘腦穿通血管痙攣或損傷引起下丘腦缺血性損害能夠引起下丘腦釋放BNP〔9〕。Inoha等〔10〕認為SAH后血漿 BNP升高可能與SAH后的擴容治療有關。實驗表明〔11〕下丘腦后部毀損術后血鈉降低而血漿BNP含量明顯升高，提示血漿BNP可能在下丘腦損傷后低血鈉的發生中發揮重要的作用，Wijdicks等〔12〕證實BNP增高與SAH后尿鈉排出增多引起的低血鈉密切相關。

低血鈉者腦血管痙攣(CVS)發生率顯著增高。Sviri等〔13〕經顱多普勒超聲顯示有嚴重CVS的SAH病人，在起病初至起病后10d左右，血漿BNP水平呈顯著進行性上升，而無CVS的SAH病人只是短暫升高。推測其可能原因為：(1)SAH引起丘腦下部損害，促使BNP分泌增加;(2)SAH出血后ET釋放增加，導致CVS的發生，CVS加劇下丘腦缺血，進而誘使BNP分泌。Kopelnik等〔14〕研究發現BNP與SAH后低鈉血癥及CVS密切相關，其原因可能是去甲腎上腺素引起心臟負荷增加，刺激心室分泌BNP導致低鈉血癥誘發或加劇CVS。BNP雖然有擴張血管的保護作用，但也可誘發CVS，使腦血流下降而導致下丘腦缺血，最終引起缺血性腦損傷，下丘腦缺血反過來引起BNP的分泌〔15〕。因此 BNP可作為預測SAH后出現癥狀性CVS的一個重要指標〔16〕，BNP結合血清鈉測定對評估SAH患者預后有較大的意義，可作為判定預后的指標。

6.4 BNP與腦出血 張龍友等〔17〕發現腦出血血漿BNP水平明顯增高，提示利鈉肽在腦出血的病理生理過程中發揮一定的作用。腦出血多種因素參與了腦水腫的形成，凝血酶不僅可以激活RAAS引發血管痙攣，還可以激活細胞三磷酸肌醇導致鈣離子內流增加引起細胞損傷;而BNP在對抗 RAAS改善腦血流、修復血腦屏障的同時，可直接作用于腦細胞的BNP受體，產生cGMP使細胞內鈣離子降低，阻止鈣離子介導的腦血管內皮損傷和神經元損傷、緩解腦水腫的進展，因此BNP對腦出血具有保護性作用。

7 展望

BNP與腦血管疾病，尤其是與腦梗死、蛛網膜下腔出現之間的相關性被越來越受到臨床重視，其腦保護作用為臨床治療提供了新前景。BNP基因重組藥物奈西立肽(nesiritide)已被FDA批準治療心衰，有望成為一種有效的腦保護劑。目前有關BNP在腦血管疾病的中機制、病理生理過程及中樞性BNP的測定尚需進一步研究

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