補鈣與骨骼健康及心血管疾病的研究進展

張潔，邵禹銘，叢麗

(哈爾濱醫科大學附屬第二醫院內分泌科，哈爾濱150086)

骨質疏松癥(OP)和心血管疾病是影響健康的重要因素。補充鈣和維生素D一直被認為是一種比較經濟的防治年齡相關性骨丟失和骨質疏松性骨折的方法。然而，補鈣在抗骨折方面的療效是存在爭議的。最近的一項關于鈣劑對心肌梗死等心血管事件風險影響的薈萃分析更使得日常補鈣的必要性和安全性受到質疑［1］。在此，筆者查閱相關文獻，就補鈣對骨骼和心血管系統的影響以及如何安全補鈣總結如下。

1 補鈣與骨骼健康

1.1 補鈣與骨密度及骨丟失 鈣和維生素D攝入不足導致機體發生負鈣平衡，血鈣水平降低，使甲狀旁腺激素分泌過多，造成破骨細胞活性增強，骨吸收加速，血鈣溶出釋放入血，骨吸收超過骨形成，發生骨質疏松。大量研究表明鈣攝入可維持骨密度，減緩或阻止骨丟失［2-5］。Shea B 等［4］在 2002 年對已公開發表的關于單獨補鈣與骨密度關系的臨床研究進行了薈萃分析，共包括15項隨機對照試驗，1806例平均年齡在45歲以上、骨密度測量至少1年的絕經后婦女。953人服用鈣劑，其余服安慰劑，計算兩組經2年治療后骨密度與基礎值的百分變化的差值。結果表明，補鈣組整體骨密度及腰椎、股骨頸、橈骨骨密度均高于安慰劑組。Tang等［5］發表的關于單獨補鈣或鈣與維生素D同時補充以預防大于50歲人群骨折和骨丟失的薈萃分析表明，補鈣可使髖骨和椎體骨丟失顯著減輕。

1.2 補鈣與骨折 大量研究也表明補鈣能有效預防骨質疏松性骨折，特別是鈣和維生素D聯合干預可降低年老體弱者的骨折風險。Bischoff-Ferrari等［6］對930例平均年齡61歲的社區健康老年人進行4年的隨機雙盲、安慰劑對照研究，每天隨機服用3 g碳酸鈣(含元素鈣1200 mg)或安慰劑。結果表明單獨補鈣能降低所有類型骨折，特別是脆性骨折的風險。Tang等［5］的薈萃分析證實補鈣可使所有類型的骨折風險平均降低12%，其中年老、低體質量、低膳食鈣攝入、入住養老院、補充前骨折風險較高、依從性好的受試者骨折風險下降明顯。

然而，自2004年以來，有5項研究質疑補鈣降低絕經后婦女骨質疏松性骨折風險的作用［7-11］。Prince等［7］報道1460例平均年齡75歲的婦女，5年內隨機每天2次接受600 mg碳酸鈣或安慰劑，意向性治療分析發現補鈣沒有顯著減少骨折風險。但在830例每年服用了80%以上的碳酸鈣或安慰劑的受試者中分析發現補鈣組骨折發生的RR為0.66(95%CI，0.45 ～ 0.97)。Grant等［8］研究發現單獨補鈣或鈣與維生素D同時補充未能預防骨折。Porthouse等［9］的研究同樣表明補鈣與骨折風險的降低無關。Reid［10］等對1471名健康絕經后婦女進行隨機、安慰劑對照研究，發現單獨補鈣組髖部骨折風險的 RR 為1.50(95%CI，1.06 ～2.12)，鈣和維生素D同時補充組髖部骨折的RR為0.84(95%CI，0.73 ～0.97)。Jackson 等［11］研究發現鈣和維生素D同時補充沒有明顯降低骨折風險，但在依從性好的亞組中可減少29%的髖骨骨折。此外，最近的一項薈萃分析表明膳食性鈣攝入(如飲用牛奶)與女性髖骨骨折的風險無關［12］。

上述研究的差異可能與研究設計等多因素如受試者的年齡、種族、體質量、社會經濟地位、鈣的來源、鈣攝入量、單純補鈣還是鈣與維生素D同時補充、是否服用抗骨質疏松癥的治療藥物、補鈣前骨折風險的大小以及骨折類型等的不同有關。此外，一些隨機對照試驗缺乏良好的依從性，也降低了補鈣對骨折風險的有利作用。一些隨機對照試驗采用意向性分析時未發現補鈣能有效減少骨折風險，但是完全按照試驗設計方案執行時則證實補鈣有效防治骨折。

2 補鈣與心血管疾病

2.1 補鈣對心血管系統的保護作用 長久以來，人們普遍認為高鈣攝入對心血管有保護作用［1］。一項較大規模的隨機、對照臨床試驗中，223例絕經后婦女應用草酸鈣治療1年后發現，補鈣組低密度脂蛋白(LDL)膽固醇降低6.3%，高密度脂蛋白(HDL)膽固醇升高7%，HDL/LDL的比值升高16.4%，同時發現心血管不良事件發生率下降20% ～30%［13］。補鈣調節血脂的機制與鈣在腸道中與脂肪酸以及膽汁酸結合，減少脂肪吸收有關。Zhou等［14］研究發現補鈣與體脂呈負相關。補鈣降低脂肪酸合成酶活性，減少脂肪合成，促進脂肪分解，最終抑制體脂增加。此外，最近一項薈萃分析表明膳食鈣攝入可增加糞便脂肪排泄［15］。很多數據表明補鈣使收縮期和舒張期血壓平均下降1～2 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，而且對低鈣攝入者血壓的改善最為明顯，這可能與鈣促進尿鈉排泄有關［16］。補鈣還通過抑制甲狀旁腺素分泌，使多余的鈣進入骨骼，血液和血管等部位的鈣減少，從而降低動脈壁的鈣沉積，抑制動脈粥樣硬化的發生發展。

2.2 鈣劑潛在的負面心血管效應 近年來，一些研究報道鈣劑可加速冠狀動脈鈣化速度，誘導高凝狀態，增加擴張功能受損的動脈的僵硬度［16］。一項對婦女健康啟動研究數據庫數據的再分析以及薈萃分析表明，服用鈣劑時加服或不加服維生素D均增加心血管事件風險，特別是心肌梗死［17］。Bolland等［18］關于鈣劑對心血管事件影響的隨機、安慰劑對照試驗，發現鈣劑能增加健康絕經后婦女心血管事件的發生率。其中，受試者自我報告表明鈣劑使心肌梗死發病率顯著增加124%，并且非顯著性增加卒中的風險。隨后，Bolland等［1］對單純補鈣的隨機、安慰劑對照試驗中的心血管事件進行了薈萃分析，將鈣攝入量大于500 mg/d、平均年齡在40歲以上的受試者超過100名、試驗持續時間長于1年的15項試驗被納入分析，分析其中涉及8151名受試者、平均隨訪3.6年的5項試驗，發現補鈣組心肌梗死風險顯著增加31%，但是卒中及死亡的發病率均無統計學意義上的明顯增加。涉及11 921例受試者的11項試驗中補鈣使心肌梗死風險增加27%。Reid等［16］的薈萃分析發現鈣劑使心肌梗死和卒中的風險分別增加27%～31%和12%～20%。

上述研究中報道的心血管事件來自不同的受試者自我報告、入院診斷、死亡證明或醫療記錄，沒有統一的數據采集標準，給研究結果帶來干擾。此外，絕大多數報道補鈣可增加心血管事件風險的研究中，受試者均服用較大劑量(1000～2000 mg/d)的鈣劑。因此，鈣劑對心血管系統的安全性，尤其是大劑量補鈣，尚需進一步研究。

3 安全補鈣

研究證實高于正常水平的血鈣與心血管疾病，如冠心病［19］、卒中［20］及腹主動脈鈣化［21］等直接相關。攝入鈣劑500～1000 mg可使血鈣水平瞬間升高至高鈣血癥的臨界范圍［22］，重復攝入鈣劑，重復形成血鈣峰值可能會因此轉化為心血管疾病風險的增加。然而，攝取富含鈣的食物引起循環鈣水平的變化很小，這可能是由于通常富含鈣的食物與蛋白質、脂肪一起攝入導致腸道鈣吸收減慢。Gibson等［23］已證實乳制品食物消費與冠心病的較高風險無關。

我國營養學會制定成人每日元素鈣攝入推薦量800 mg是獲得理想骨峰值，維護骨骼健康的適宜劑量，絕經后婦女和老年人為1000 mg。一項關于1461例骨質疏松癥患者的回顧分析報道，73%的患者每日膳食鈣攝入量超過800 mg。這表明并非所有的骨質疏松癥患者都需要常規服用鈣劑，只有膳食鈣供給不足時可選用鈣劑補充。為防止相關的高鈣血癥，應于餐后服用鈣劑，大劑量的鈣劑最好分次服用，每次約500 mg。

綜上所述，我們應當綜合考慮補鈣對骨骼健康的療效及對心血管系統的影響。補鈣能增加骨密度，減少骨丟失，依從性良好的試驗證實補鈣可降低骨折風險。目前，鈣劑潛在的負面心血管效應越來越受到重視，但其風險的具體梯度尚需進一步的前瞻性研究來闡明。骨質疏松癥患者應改變飲食結構，提高膳食鈣攝入水平，低鈣攝入者應補充鈣劑以達到元素鈣攝入量800～1000 mg/d的目標。

［1］ Bolland MJ，Avenell A，Baron JA，et al.Effect of calcium supplements on risk of myocardial infarction and cardiovascular events:meta-analysis［J］.BMJ，2010，341:c3691.

［2］ Yu B，WU H，Gong J，et al.Change of BMD after weaning or resumption of menstruation in Chinese women with different Fokl VDR-genotypes:a randomized，placebo-controlled，calcium supplementation trial［J］.Biomed Environ Sci，2011，24(3):243-248.

［3］ Sato Y，Honda Y，Umeno K，et al.The prevention of hip fracture with menatetrenone and risedronate plus calcium supplementation in elderly patients with Alzheimer disease:a randomized controlled trial［J］.Kurume Med J，2011，57(4):117-124.

［4］ Shea B，Wells G，Cranney A，et al.Meta-analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis.VII.Meta-analysis of calcium supplementation for the prevention of postmenopausal osteoporosis［J］.Endocr Rev，2002，23(4):552-559.

［5］ Tang BM，Eslick GD，Nowson C，et al.Use of calcium or calcium in combination with vitamin D supplementation to prevent fractures and bone loss in people aged 50 years and older:a meta-analysis［J］.Lancet，2007，370(9588):657-666.

［6］ Bischoff-Ferrari HA，Rees JR，Grau MV，et al.Effect of calcium supplementation on fracture risk:a double-blind randomized controlled trial［J］.Am J Clin Nutr，2008，87(6):1945-1951.

［7］ Prince RL，Devine A，Dhaliwal SS et al.Effects of calcium supplementation on clinical fracture and bone structure:results of a 5-year，double-blind，placebo-controlled trial in elderly women［J］.Arch Intern Med，2006，166(6):869-875.

［8］ Grant AM，Avenell A，Campbell MK，et al.Oral vitamin D3 and calcium for secondary prevention of low-trauma fractures in elderly people(Randomised Evaluation of Calcium Or vitamin D，RECORD):a randomised placebocontrolled trial［J］.Lancet，2005，365(9471):1621-1628.

［9］ Porthouse J，Cockayne S，King C，et al.Randomised controlled trial of calcium and supplementation with cholecalciferol(vitamin D3)for prevention of fractures in primary care［J］.BMJ，2005，330(7498):1003.

［10］ Reid IR，Mason B，Horne A，et al.Randomized controlled trial of calcium in healthy older women［J］.Am J Med，2006，119(9):777-785.

［11］ Jackson RD，LaCroix AZ，Gass M，et al.Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of fractures［J］.N Engl J Med，2006，354(7):669-683.

［12］ Bischoff-Ferrari HA，Dawson-Hughes B，Baron JA，et al.Milk intake and risk of hip fracture in men and women:a meta-analysis of prospective cohort studies［J］.J Bone Miner Res，2011，26(4):833-839.

［13］ Reid IR，Mason B，Home A，et a1.Effects of calcium supplementation on serum lipid concentrations in normal older women:A randomized controlled trial［J］.Am J Med，2002，112(5):343-347.

［14］ Zhou J，Zhao LJ，Watson P，et al.The effect of calcium and vitamin D supplementation on obesity in postmenopausal women:secondary analysis for a large-scale，placebo controlled，double-blind，4-year longitudinal clinical trial［J］.Nutr Metab(Lond)，2010，7(1):62.

［15］ Christensen R，Lorenzen JK，Svith CR，et al.Effect of calcium from dairy and dietary supplements on faecal fat excretion:a meta-analysis of randomized controlled trials［J］.Obes Rev，2009，10(4):475-486.

［16］ Reid IR，Bolland MJ，Avenell A，et al.Cardiovascular effects of calcium supplementation［J］.Osteoporos Int，2011，22(6):1649-1658.

［17］ Bolland MJ，Grey A，Avenell A，et al.Calcium supplements with or without vitamin D and risk of cardiovascular events:reanalysis of the Women＇s Health Initiative limited access dataset and meta-analysis［J］.BMJ，2011，342(apr19 1):d2040.

［18］ Bolland MJ，Barber PA，Doughty RN，et al.Vascular events in healthy older women receiving calcium supplementation:randomised controlled trial［J］.BMJ，2008，336(7638):262-266.

［19］ Slinin Y，Blackwell T，Ishani A，et al.Serum calcium，phosphorus and cardiovascular events in post-menopausal women［J］.Int J Cardiol，2011，149(3):335-340.

［20］ Foley RN，Collins AJ，Ishani A，et al.Calcium-phosphate levels and cardiovascular disease in community-dwelling adults:the Atherosclerosis Risk in Communities(ARIC)study［J］.Am Heart J，2008，156(3):556-563.

［21］ Bolland MJ，Wang TK，van Pelt NC，et al.Abdominal aortic calcification on vertebral morphometry images predicts incident myocardial infarction［J］.J Bone Miner Res，2010，25(3):505-512.

［22］ Karp HJ，Ketola ME，Lamberg-Allardt CJ.Acute effects of calcium carbonate，calcium citrate and potassium citrate on markers of calcium and bone metabolism in young women［J］.Br J Nutr，2009，102(9):1341-1347.

［23］ Gibson RA，Makrides M，Smithers LG，et al.The effect of dairy foods on CHD:a systematic review of prospective cohort studies［J］.Br J Nutr，2009，102(9):1267-1275.