老齡健康的跨學科研究:社會、行為、環境、遺傳因素及其交互作用

曾 毅

1.北京大學國家發展研究院健康老齡與發展研究中心 北京 100871

2.杜克大學醫學院老年醫學部、老齡與人類發展研究中心 美國達勒姆 27710

1 跨學科研究老齡健康的必要性

1.1 個體壽命與健康不僅與遺傳內因相關，更主要受社會、行為與環境等外因的影響

國際上相關研究表明:人類個體壽命的差異約有25%左右受遺傳內因控制，而其他75%左右則取決于個人行為與環境等外因及其與遺傳內因交互作用的影響［1-3]，而且遺傳因素對健康和壽命的影響隨年齡增長而加強［4]。遺傳基因中，一些對老人健康和疾病預防行使保護功能并有利于壽命延長，而另一些則使老人易患疾病，損害健康，進而縮短壽命。我們可將其統稱為“老齡健康相關遺傳基因”。這些遺傳基因是影響不同個體和群體健康與壽命的內在原因。

人的健康狀況在很大程度上是由相關社會、行為、環境與遺傳因素的交互作用所決定的。［5]這里所說的“交互作用”，是指攜帶某一基因類型對健康的影響對于具有不同社會、行為、環境因素的人顯著不同，或指相同的社會、行為、環境因素對健康的影響對于攜帶或不攜帶某一基因類型的人顯著不同。［5]很多相關基因在遇到特定環境時，表達方式會發生變化，其作用被啟動，或被加強或被削弱，從而導致免疫功能和精神心理狀態發生變化，誘發或抑制疾病而影響健康。例如，在同樣攜帶APOE4基因的人群中，日常食用高脂肪、高膽固醇食物的人患心血管疾病的比例大大高于日常食用低脂肪、低膽固醇食物的人。［6]APOE4等位基因對壽命的影響在不同種族之間不同。［7]有的基因對老齡健康的影響因性別差異而顯著不同，即基因與性別存在交互作用影響。［8]有研究表明，在控制住年齡、性別、社會、經濟、家庭等特征以及健康狀況等因素的前提下，攜帶已被前期研究證明對健康長壽不利的FOXO1A-209基因［9]與經常參加體育鍛煉的交互作用影響，使高齡老人死亡率顯著降低，降幅大約31% ～32%［10]。應用臺灣省2000年老年調查以及基因分型數據的分析表明，APOE4基因與三個反映精神壓力較大的變量(大陸解放前夕與家人分離遷往臺灣的老兵，與6個及以上成員一起居住在擁擠家庭，住房在1999年大地震中被毀或嚴重受損)中任一變量的交互作用均對老人自評健康惡化有顯著誘發加速作用。而且，這三個精神壓力變量在攜帶APOE4基因類型的人群中對老齡健康的負面影響比在不攜帶APOE4基因類型人群中的影響要大得多。［11]

1.2 研究社會、行為、環境和遺傳因素的交互作用可提高老齡健康干預方案效益

環境、行為(如飲食營養、吸煙飲酒)可影響基因表達，而這些影響難以用基因突變來解釋。近年來，隨著表觀遺傳學(Epigenetics)研究的逐漸深入，人們認識到社會、行為、環境因素可通過DNA甲基化和組蛋白修飾(兩種重要的表觀遺傳修飾方式)調控基因表達［12];改善生活方式和增加合理營養可調控基因的修復，還可對基因的表觀遺傳特征進行修飾，進而對老齡健康與壽命產生重要影響。表觀遺傳學也因此成為老齡健康研究的重要領域之一。

顯然，如果僅從單一的醫學生物學角度尋找影響老齡健康的遺傳因素，即使分離鑒定出了統計上相關的基因及其生物功能，也不能分析判斷它在不同社會、行為、環境條件下對健康和疾病預防的作用方向和大小。因此，必須由醫學、遺傳生物學和社會科學學者們合作，深入分析評估社會、行為、環境、遺傳交互作用對基因表達和作用強弱的調節。換句話說，我們只有探討如何通過外因(社會、行為與環境)來調動或抑制內因(遺傳)的積極或消極作用，即針對具有不同遺傳基因類型的人群，才能有的放矢、提出科學實用的老年疾病預防和健康保障對策和干預方案，從而大大提高健康干預方案效益。例如，第1.1節提到，應用臺灣數據的研究表明，三個精神壓力變量在攜帶APOE4基因類型的人群中對老齡健康的負面影響比在不攜帶APOE4基因類型人群中的影響要大得多。那么，對于攜帶APOE4基因類型的人群特別強調采取消除或至少緩解精神壓力的措施，則可能顯著提高健康干預方案的效益。

2 國際上跨學科研究老齡健康的新進展

國際科學界已認識到社會行為、環境、遺傳因素及其交互作用對健康影響的跨學科聯合攻關在深化科學研究、提高健康改善干預方案效益等方面的重大戰略意義。下面以與美國科學院和國立衛生研究院(National Institutes of Health，NIH)相關的幾個新進展為例，對此予以說明和討論。

2.1 高度重視與加強社會行為和遺傳因素交互作用對健康影響的跨學科研究

美國科學院于2004年底成立了由相關著名社會和自然科學家組成的委員會，專門就社會、行為和遺傳因素的交互作用對健康的影響進行評估。2005年一年內連續在華盛頓召開了三次專題研討會，并于2006年由美國科學院醫學研究院正式向學界、社會和國會發布了專題報告，建議切實加強這一領域的跨社會和自然學科交叉研究［5]。由此，NIH 2006年發布了為期四年(2007—2010年)、金額1.6億美元的“基因與環境啟動計劃”［13]，目的是將基因與社會、行為、環境研究有機結合起來，尋找改善人群健康的有效途徑;2008年初，史無前例地同時在基礎、應用和成果推廣三個領域發布了共同題為“關于社會、行為、遺傳因素交互作用對健康影響研究補充資助”(NIH Supplement Grants for Studying Interactions among Social， Behavioral， and Genetic Factors in Health)的招標公告，號召相關項目主持人申請補充資助，用以新增社會、行為、遺傳因素交互作用對健康影響的研究內容。

美國國立老齡研究院(National Institute on Aging of National Institutes of Health，NIA/NIH)于2009 年6月23—24日在其總部舉行了關于“遺傳、個體化醫療和行為干預(Genetics，Personalized Medicine and Behavioral Intervention)”研討會，會上宣讀的論文經匿名評審后由國際一流雜志Perspectives of Psychological Science以專刊形式發表，該專刊11篇論文分別從不同領域和角度論述“遺傳、個體化醫療和行為干預”的意義、方法和前景。［14]這一研討會和專刊的核心觀點是:隨著近年來生命科學技術的快速發展及對遺傳密碼的逐步破解，人類已進入深入研究如何通過外因(社會、行為與環境)來調動或抑制內因(遺傳)的積極或消極作用，在具有不同遺傳基因類型的人群中，對癥下藥，實行高效的個體化醫療和健康行為干預方案的新時代。

2.2 大力推進在已有老齡健康跟蹤調查數據庫中加入被訪者相關基因分型數據

2010年9月23—24日，美國科學院在華盛頓召開了關于“應用全基因組關聯研究(Genome-Wide Association Studies，GWAS)以及健康和退休調查數據探索老齡健康基本問題”的專家委員會會議。此次會議的主要目的在于，大力推進歐美已全面啟動、在已有老齡健康跟蹤調查數據庫中加入被訪者相關基因分型數據，利用生命科學新技術成果，解決流行病學、預防醫學、其他衛生健康科學和社會科學領域長期視為“黑箱”的遺傳異質性問題。這可以大大改進以前因缺乏遺傳數據而不得不忽視被訪者相關基因類型的非科學處理方法，以便深入研究內因(遺傳類型)與外因交互作用如何影響老齡健康和疾病預防，如何通過適當的外因干預調控來調動內因的正面作用或抑制其負面作用，從而促進老齡健康和疾病預防研究的深化以及提高干預實踐的效益。在該次會議上，耶魯大學著名教授Davis Reiss宣稱，經典的社會理論將因在數據分析中增加了遺傳影響因素(即基因分型)信息的跨學科研究而得以修正。作為這次專家會議的后續行動，NIA/NIH于2011年8月22日發布公告，宣布正在對美國全國“健康與退休”跟蹤調查的2萬名老年和中年人樣本進行全基因組掃描，其中1.3萬人的全基因組數據將于2011年秋季向學術界發布，其余樣本的全基因組數據將于2012年發布。該公告號召學者們申請NIA/NIH項目研究經費資助，利用調查對象全基因組數據和跟蹤調查數據，開展關于遺傳、社會、行為、環境及其交互作用如何影響美國老齡健康和疾病預防的研究。

2.3 大力推行跨學科研究數據資源共享

美國NIH下屬的國立人類基因組研究院(National Human Genome Research Institute)設立了一個名為PhenX Toolkit的研究項目，在與人類健康與疾病預防有關的社會經濟、行為、環境因素等21個領域中，每一領域均選定15個經世界范圍較多研究證實的、廣泛適用、得到普遍認可的健康和社會經濟、行為、環境等影響因素變量指標，將共計315個指標數據收集的調查問卷設計和論證，詳細發布在免費閱讀和下載的網站上［15]，以便于所有從事與人類遺傳基因、健康和疾病相關工作的研究人員應用，從而加強社會、行為、環境與遺傳因素交互作用的跨學科研究。2010年10月8日與2011年1月21日，NIH國立人類基因組研究院和NIH行為與社會科學研究辦公室兩次聯合發布關于“補充資助(Administrative Supplement Grant)”招標公告，號召現有以人群為研究對象的基因相關研究項目申請補充資助，中標者在一年內至少增加8～10個PhenX Toolkit健康、社會經濟、行為、環境指標變量，樣本不少于1 000人。［16]

為了達到科研資源共享、相互驗證、擴大樣本量以提高研究效益和精度的目的，NIH還規定所有受其資助的遺傳、社會、行為、環境因素及其交互作用對健康和疾病影響的研究項目，在主要研究成果被雜志接受后，必須及時剔除可識別個人隱私信息后的被訪者基因分型和社會行為環境因素數據，通過由NIH資助并統一規范、名為“基因類型和表型”(Database of Genotypes and Phenotypes，dbGaP)的大型數據庫，向學術界公布，供大家申請共同分析使用。

3 跨學科研究老齡健康的有關策略

3.1 將健康長壽老人與中年人對照組進行對比分析

NIA/NIH于2004年將其正在資助的新英格蘭百歲老人研究、喬治亞州百歲老人研究、全國老人長期照料研究以及歐洲相關項目等15個有關健康長壽與遺傳的調查研究項目組建成一個“長壽研究聯盟(Longevity Consortium)”，以加強自然與社會科學之間的交叉合作與聯合攻關，并充分利用現有資源，整合擴大樣本量，提高統計分析力度。［17]歐盟幾年前投入巨資啟動歐洲11國聯合攻關、以90歲及以上長壽老人和中年人對照組為研究對象的“基因與健康老齡(Genetics and Healthy Aging，GEHA)”跨學科研究項目。該項目負責人Franceschi教授2004年4月7日在接受英國BBC采訪時稱，歐盟的這一項目就是要破解健康長壽的密碼，并開發出新藥和保健品，改善老年人的健康狀況。日本于1995年成立“日本國立長壽科學研究所”。

為什么歐美、日本和其他國家的許多老齡健康研究學者們不約而同地將長壽老人與具有基本相同遺傳背景的中年人及低齡老人進行對比分析?這一研究設計策略的理論和實證基礎是什么?長壽老人(一般指90歲以上)大多數都比較健康，否則一般難以活到如此高壽;有的老人在90多歲還思維敏捷，甚至一百多歲還健康快樂、享受良好的生活質量;健康長壽老人中多數無大病而壽終正寢，而其他相當多老人卻在六、七十歲時重病纏身、痛苦連年而終。也就是說，健康與長壽密切相關，而且都具有可遺傳性。例如，北京大學組織的中國老齡健康影響因素跟蹤調查數據分析表明，在控制年齡、性別、教育、收入、社會交往、兒童和成年期社會經濟狀況、健康相關生活習俗等協變量后，百歲老人子女(也是60歲以上老人)在以生活自理能力、認知功能、負面情緒、患慢性病數、自評健康和自評生活滿意度等指標測量的生理和心理健康的方方面面，都顯著比近鄰、無長壽家族史的同齡人群好。這些數據分析說明，老齡健康與遺傳以及家庭環境影響密切相關。［18]顯然，與普通人群相比，經過健壯者存、病弱者亡，漫長歲月嚴格篩選的長壽老人比較有可能攜帶有利于防病抗病和保持健康的基因，他們的生活習慣、性格、心理素質、飲食、家庭及周圍環境等也有可能更利于老齡健康，或抑制疾病基因的負面作用。很多學者將健康長壽老人稱為“成功老齡化”典范，因此，將大樣本的健康長壽老人與中年、低齡老人進行對比分析，是尋找針對所有人群健康相關影響因素的科學合理途徑，效率將比在普通人群中大海撈針似地尋找高很多倍。顯然，長壽只是經過長時間檢驗的健康老齡化的硬標志之一，將健康長壽老人與普通人對比分析是為了找出什么因素促進老齡健康，進而實現全體人民疾病預防和健康改善的目標，而絕不是去追求少數人的長壽。

3.2 慢性病患者、正常人和健康長壽老人三組樣本的綜合對比分析

傳統經典的案例—對照組(Case-control)研究，要么將患某種病的病人(很可能攜帶致病基因或有不良生活習俗及環境)樣本和相應正常人樣本進行對比分析;要么將小樣本的健康長壽者(很可能攜帶抗病防病基因或有健康生活方式、環境)樣本和相應正常人樣本進行對比分析。如果我們將較大樣本的患某種病的病人、健康長壽者和相應正常人三組樣本進行綜合對比分析，很可能得到比兩兩對比分析更多和更深層的發現。例如，病人—正常人對比發現的致病基因或不良習俗環境在健康長壽老人中頻率很低，或致病基因的生物功能已被抑制或關閉，則驗證了病人/正常人對比的新發現。而且，將病人與健康長壽者對比，特別有利于發現防病抗病基因的多態性、表達和生物功能，有助于發現防病抗病的生活習俗環境。當然，因經費限制，單項研究不太可能同時檢測病人、正常人和健康長壽者三個群體。但是，如果實現不同項目這三個群體樣本的遺傳和社會、行為、環境數據資源共享，進行病人、健康長壽者和相應正常人三組人群的綜合對比分析則非難事。［19]

4 關于我國老齡健康跨學科研究協同創新的思考與建議

關于“老齡健康影響因素與保障機制的綜合交叉研究”的香山科學會議第402次學術討論會表明，我國關于老齡健康影響因素跟蹤調查和健康長壽候選基因研究取得了突出成果(參閱《香山科學會議第402次學術討論會綜述》)。［20]中國學者已發表了40多篇(主要在國內期刊)關于健康長壽候選基因的論文，相關研究為我國開展遺傳與社會行為環境交互作用對老齡健康和疾病預防影響的研究奠定了基礎和條件。但是，我們綜述查到的40多篇文獻絕大多數僅從遺傳基因單一角度研究健康長壽。［19]我國在遺傳與社會、行為、環境交互作用對老齡健康和疾病預防的影響研究領域仍然十分薄弱，醫學生物學家無法顧及社會行為環境因素與遺傳因素的交互作用;社會科學家幾乎被完全排除在國家科學技術攻關重大項目之外，他們很少也很難關注遺傳因素研究。這一違背現代科學發展規律的現象十分不利于提高老齡健康干預方案效益戰略目標的實現，必須盡快改變。

香山科學會議第402次學術討論會與會專家們對今后如何開展老齡健康跨學科研究達成了共識:

(1)篩選并驗證我國人群與老齡健康顯著相關的遺傳基因多態性，厘清其生物功能和信息通道，并通過表觀遺傳研究揭示其發生作用的科學機制。

(2)深入分析社會行為與遺傳因素的交互作用對老齡健康的影響。將健康長壽老人和中年對照組以及相同年齡健康和不健康人群的社會經濟特征、生活習慣、飲食營養、心理、社區環境、存活死亡等數據與他們的相關基因類型信息鏈接起來，深入開展多層次的跨學科綜合交叉分析，搞清社會、行為、環境、遺傳影響因素本身及其交互作用對老齡健康影響的方向、大小和作用機制，并對多層次跨學科分析結果進行科學合理解釋。

(3)深入研究針對不同人群的遺傳(內因)和社會、行為、心理、營養、環境(外因)等特征，“對癥下藥”，通過適當的外因干預調控，來調動內因的正面作用或抑制其負面作用，探索提高老年防病抗病能力的個體化健康改善干預理論和實踐途徑，提出促進老齡健康的有效措施。

(4)深入開展縣市級社會、經濟、行為、環境等因素對老齡健康的影響及保障機制研究;深入開展老齡健康現狀和趨勢調查與預測，以及健康老齡友好型社會體系相關宏觀政策和法規建設研究。

(5)創建與發展全國一盤棋的健康老齡社會、行為、環境和遺傳因素數據庫與資源共享跨學科研究平臺。

如前所述，美歐已全面啟動和大力推進在已有老齡健康跟蹤調查數據庫中加入被訪者相關基因分型數據，利用生命科學新技術成果，解決流行病學、預防醫學、其他衛生健康科學和社會科學領域長期視為“黑箱”的遺傳異質性問題，從而深入研究內因(遺傳基因類型)與外因(社會行為環境)交互作用如何影響老齡健康和疾病預防，如何通過適當的外因干預調控，來調動內因的正面作用或抑制其負面作用，從而促進老齡健康和疾病預防研究的深入以及提高干預實踐的效益。然而，由于受到自然與社會科學研究分離的管理體制等局限，我國在這一可望較快見效的健康民生前沿跨學科研究領域的發展受阻，實力仍然十分薄弱。因此，建議國家有關部門盡快采取適當措施，建立有效機制，切實加強對跨自然和社會科學交叉研究老齡健康的支持力度，盡快處理分析已收集但尚未開發的大樣本健康長壽老人、其他年齡組老人和中年對照組的血樣、唾液DNA樣本，通過全基因組掃描和基因分型，充分發掘它們的科學價值，并將各單位整合的大樣本健康長壽老人和其他年齡組調查對象老齡健康相關基因分型數據與已開展十幾年(并將繼續進行)的老人社會經濟、行為、環境影響因素及其健康變化、存活、死亡跟蹤調查數據有機鏈接整合，建立協同創新數據庫和資源共享跨學科研究平臺。

這一協同創新數據庫和資源共享跨學科研究平臺除了為老齡健康的社會、行為、環境與遺傳因素及其交互作用跨學科研究提供強有力數據支持外，還將為其他項目進行不同年齡組慢性病(如心血管疾病、糖尿病、憂郁癥、癡呆等)患者及其對照組的全基因組掃描和基因分型數據，與大樣本百歲和90～99歲健康長壽老人相應數據的“三者對比分析(Triple comparative analysis)”，提供很有價值的數據支持，從而篩選、驗證和分析慢性病預防相關基因多態性及其與社會、行為、環境的交互作用影響。例如，患病組很可能攜帶某種致病基因或有不良生活習慣及環境，而百歲和90～99歲健康長壽老人很可能攜帶抗病防病基因或有健康生活方式及環境，但攜帶致病基因的頻率較低。如果病人組—正常人對照組對比分析發現的致病基因或不良習慣及環境在健康長壽老人中頻率很低，其生物功能已被抑制或關閉，則進一步驗證了病人—正常人對比的新發現;反之，如果某些基因或社會、行為、環境因素在健康長壽老人中的頻率大大高于疾病組，那么這些基因或社會、行為、環境因素可能有利于該疾病的預防;如果某些病人組—正常人對照組對比分析發現已被不同研究驗證的致病基因在健康長壽老人中的頻率與病人組的差異不大，則有可能這一致病基因與健康長壽老人的某些社會、行為、環境因素或者其他基因產生了交互作用，從而消除或大大減弱了致病基因的不利影響。概而言之，將大樣本病人與健康長壽者對比，可發現有利于防病抗病的基因多態性、表達和生物功能以及生活習慣、環境因素及其交互作用。

毫無疑問，這一協同創新數據庫和資源共享跨學科研究平臺將大大提高已有的并將繼續收集的老齡健康跟蹤調查數據和遺傳樣本的科學價值，使之用于深入開展預防醫學和社會科學的綜合交叉研究，從而為建立針對不同社會經濟行為特征和基因類型群體健康的改善干預方案和保障機制，極大地提高疾病預防和健康干預效益奠定科學基礎。

［1]Walter S，Atzmon G，Demerath E W，et al.A genome-wide association study of aging［J].Neurobiology of Aging，2011，32(11):2109.

［2]Herskind A M，McGue M，Holm N V，et al.The heritability of human longevity，a population-based study of 2872 Danish twin pairs born 1870-1900［J].Human Genetics，1996，97(3):319-323.

［3]McGue M，Vaupel JW，Holm N，et al.Longevity is moderately heritable in a sample of Danish twins born 1870-1880［J]. The Journals of Gerontology，1993，48(6):B237-B244.

［4]Perls T T，Wilmoth J，Levenson R，et al.Life-long sustained mortality advantage of siblings of centenarians［J].Proceedings of the National Academy of Sciences，2002，99(12):8442-8447.

［5]IOM(Institute of Medicine，Academy of Sciences)Committee.Genes，behavior，and the social environment:Moving beyond the nature/nurture debate［R].Washington，D.C.:National Academia of Sciences，2006.

［6]Minihane A M，Jofre-Monseny L，Olano-Martin E，et al.ApoE genotype，cardiovascular risk and responsiveness to dietary fat manipulation［J].Proceedings of the Nutrition Society，2007，66(2):183-197.

［7]Tang M-X，Stern Y，Marder K，et al.The APOE-∈4 allele and the risk of Alzheimer disease Among African Americans，whites，and Hispanics［J].JAMA，1998，279(10):751-755.

［8]Seripa D，Franceschi M，Matera M G，et al.Sex differences in the association of apolipoprotein E and angiotensin-Converting Enzyme gene polymorphisms with healthy aging and longevity:A population-based study from Southern Italy［J].Journal of Gerontology:Biological Science，2006，61A(9):919-923.

［9]Li Y，Wang W，Cao H，et al.Genetic association of FOXO1A and FOXO3A with longevity trait in Han Chinese populations［J].Human Molecular Genetics，2009，18(24):4897-4904.

［10]Zeng Y，Cheng L，Chen H，et al.Effects of FOXO Genotypes on Longevity:A Bio-demographic Analysis［J].The Journals of Gerontology Series A:Biological Sciences and Medical Sciences，2010，65A(12):1285-1299.

［11]Zeng Y，Hughes C，Lewis M，et al.Interactions between Life Stress Factors and Carrying the APOE4 Allele Adversely Impact Self-Reported Health in Old Adults［J].Journal of Gerontology Series A，Biological and Medical Sciences，2011，66(10):1054-1061.

［12]Wilson V L，Jones PA.DNA methylation decreases in aging but not in immortal cells［J].Science，1983，220(4601):1055-1057.

［13]Genes and Environment Initiative［EB/OL].［2012-01-10].http://www.gei.nih.gov/.

［14]Genetics，Personalized Medicine，and Behavioral intervention—Can This Combination Improve patient Care? ［J]Perspectives on Psychological Science，2010，5(5):497-624.

［15]PhenX Toolkit［EB/OL].［2012-01-10].http://www.phenxtoolkit.org.

［16]Notice of Availability of Administrative Supplements for the Addition of Standard Measures to Population-Based Genomic Research:The PhenX Toolkit［EB/OL].［2012-01-10]. http://grants.nih.gov/grants/guide/notice-files/NOT-HG-11-001.html.

［17]The Longevity Consortium:Sharing Genetic Research on Aging［EB/OL].［2012-01-10].http://www.longevityconsortium.org.

［18]Zeng Y，Chen H，Shi X，et al.Inheritance and its Interactions with Environmental Factors May Affect Health at Old Ages—Comparative Analysis between Children of Centenarians and Neighborhood Controls［R].Paper selected for presentation at the annual conference of Population Association of America，2010.

［19]曾毅.老齡健康影響因素跨學科研究國際動態綜述［J].科學通報，2011，56(35):2929-2940.

［20]老齡健康影響因素與保障機制的綜合交叉研究［EB/OL].［2012-01-10].http://www.xssc.ac.cn/Read-Brief.aspx?ItemID=123.