轉化生長因子β在器官移植免疫中的研究進展

閆 振（綜述） 吳 波（審校）

哈爾濱醫科大學附屬第四醫院普外科，黑龍江哈爾濱 150001

自從19世紀80年代轉化生長因子β（TGF-β）超家族的第一個成員被發現，在脊椎動物和非脊椎動物中，越來越多的相關成員被發現。在哺乳動物中TGF-β家族在機體的免疫調節、細胞生長、分化、黏附、遷移的誘導、胚胎發育、創傷修復等方面具有功能[1]。本文主要對TGF-β在器官免疫抑制方面的研究進行了簡要介紹。

1 TGF-β家族的組成及生物學特性

TGF-β超家族包括一系列在功能上和結構上相關聯、具有廣泛調節生物學功能的因子。TGF-β家族在形態形成、胚胎發育、干細胞分化、免疫調節、炎癥、癌癥等方面都發揮重要作用。TGF-β家族的第一個成員是因為其誘導生長體外培養成纖維細胞的能力在1983年被發現[2]。到目前為止已發現超過40個TGF-β超家族成員，其共同特征是具有二聚體結構和半胱氨酸[3]，這些蛋白群包括若干個亞家族，在TGF-β亞家族中發現六個不同亞型同源，但是僅TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3在哺乳動物中表達，它們分別位于分別定位于第19號、第1號、第14號染色體上[4]。

2 TGF-β的免疫效應

據報道，TGF-β即使在同一種細胞類型也可以同時有免疫抑制功能和免疫刺激功能[5]。對T細胞而言，TGF-β是一種誘導引物，它可以限制T細胞增殖和分化成輔助性T細胞1（Th1）、輔助性T細胞2(Th2)，各自表達具有特征性的γ-干擾素和白細胞介素4[6]。與之相反TGF-β1、IL-6促進初始CD4+T細胞分化為Th17細胞，TGF-β1可以誘導調節性T細胞的擴增，一種表達轉錄因子Foxp3的亞型是維持外周耐受的關鍵[7]。現在認為,調節性T細胞的亞型并不是在所有情況下都穩定，在合適的炎癥刺激下調節性T細胞向Th17基因突變[8]。

對B細胞而言，TGF-β抑制B細胞增值和IgG的體液免疫。相反的是，TGF-β能促進對黏膜保護起重要作用的IgA的擴增。B細胞中TGF-β受體的條件性失活可以減少黏膜的特異性抗原抗體反映[9-10]。

就免疫細胞而言，TGF-β充當著對單核細胞、嗜中性粒細胞的誘導作用。另外，TFG-β能促進這些細胞產生促炎癥反應的細胞因子IL-1β，但是TGF-β的存在對巨噬細胞的激活和NK細胞的功能有抑制作用[11-12]。很明顯在移植過程中，TGF-β能抑制同種異體排斥反應或者增強宿主防御。TGF-β對Th1的抑制，對調節性T細胞的調節是其在急性和慢性排斥反應中對組織器官起到免疫抑制的關鍵。

3 TGF-β在器官移植中的作用

3.1 TGF-β在心臟移植中的作用

Wallick等[13]首先報道了同種異體心臟移植模型，于動物腹腔內每天注射重組人TGF-β1，明顯延長了移植物存活時間，該現象被Waltenberger等[14]在大鼠異體心臟移植模型中被重復證實。Qin等[15]在小鼠給同種移植物注射編碼TGF-β的質粒后經TGF-β1處理的移植物存活率是對照組的2倍，TGF-β1基因可持續表達2周。

到目前為止，TGF-β是已發現的與移植物慢性排斥反應聯系最緊密的因子，它不但能抑制受體的排斥反應，還能抑制慢性排斥反應的發展。TGF-β在各種原因引起的多臟器纖維化中起重要作用，并且減少心肌成纖維細胞的分化作用已有報道[16-17]。成纖維細胞本身也可產生TGF-β，TGF-β誘導的凋亡可以使成纖維細胞復蘇[18]。在移植物受體中，某些纖維化對受體是有害的，但是間接起到了免疫抑制劑和抗增殖的功能，這是受體生存必不可少的[19]。TGF-β對在移植排斥反應中起重要作用的調節性T細胞有誘導功能[20]，并且是T淋巴細胞發揮同種異體排斥反應所必需的。TGF-β通過對調節T細胞的誘導，進而對T細胞進行調節，誘導T細胞無能，并且TGF-β還能對多種炎性介質的功能和激活有抑制作用，減少了細胞毒性T細胞（CTL）的殺傷效應。

3.2 TGF-β在腎臟移植中的作用

TGFβ1是調節腎臟腎小球硬化、小管間質性纖維化、小管上皮細胞間充質轉變（EMT）的關鍵因素[21]。在發生慢性排斥反應和環孢素誘導的腎小管間質增生和纖維化的人和動物的同種異體腎臟移植中TGFβ1高表達[22]。Shull等[23]研究證明，在敲出TGF-β1基因的小鼠早期發生多病灶的炎性反應而死亡。Eikmans等[24]證實，TGF-β1是抑制了急性排斥反應早期的炎癥反應從而起到了抑制慢性排斥反應的作用。TGF-β在對腎臟移植的急性排斥反應有明顯抑制作用，但移植術后其可明顯引起腎臟組織纖維化和血管病變，對于慢性排斥反應的作用，尤其是對受體生存期的影響有待進一步研究。

3.3 TGF-β在肝臟移植中的作用

Drazan[25]在肝臟移植前用攜帶小鼠TGF-β1基因的腺病毒輸入大鼠肝臟,移植給Lewis大鼠受體,術后檢測移植物內細胞因子的變化,發現伴隨TGF-β1的表達,免疫下調,肝臟損傷減輕，移植反應減輕。TGF-β具有細胞增殖抑制的功能，Zhong等[26]研究表明，在小鼠肝移植1.5 h后TGF-β1由術前的每克肝臟臟濕重7 ng增長為30 ng,在術后18 h達到高峰，術后38 h開始下降。這種持續的高表達證明TGF-β1與肝再生有密切關系。趙戀峰等[27]報道，在獼猴同種異體肝移植中TGF-β1可誘導Th1向Th2轉化，從而誘導移植免疫耐受，延長受體生存時間。兩種主要的傳導系統激活了TGF-β1的產生，即Smad和腎素-血管緊張素系統/細胞絲裂原活化蛋白激酶系統，TGF-β1的受體激活依靠Smad蛋白受體的磷酸化[28-29]。肝臟移植術后，T細胞激活、增殖、分化是排斥反應的表現，正是因為TGF-β因子可以抑制T細胞活化后分化成的CTL和Th1從而起到抑制急性排斥反應的作用。在實驗研究中發現，TGF-β在肝移植后明顯升高，但受體肝臟纖維化水平也有一定提高，并且其對受體生存期的延長時間有限。

3.4 TGF-β在其他器官中的作用

Deng等[30]應用IL-10和TGF-β1基因在狗到大鼠的高度不相容異種胰島移植模型中，發現其也明顯延長了胰島移植物的存活時間。Narumoto等[31]報道，膽管細胞釋放的TGF-β1可以減輕同種異體抗原的免疫反應。TGF-β因子在小腸移植、血管移植、角膜移植等方面也有廣泛的報道。在移植排斥反應過程中，發病過程主要是T細胞介導的免疫應答。TGF-β在特異性免疫耐受中的作用主要通過對IL-2誘導的T細胞增殖活化發揮有效的負調節作用，影響T細胞生長因子受體、轉鐵蛋白受體的表達，抑制Rb蛋白磷酸化，誘導T細胞凋亡[32]，從而達到抑制免疫排斥反應的作用。

4 總結與展望

TGF-β是一種重要的調節細胞增殖、分化、凋亡、免疫應答、細胞外基質再生的因子，具有正性和負性調節的雙重功能。本文就TGF-β因子在心臟，腎臟，肝臟移植所起到的作用進行了簡要概述，認為TGF-β在移植免疫耐受的調節方面起到一定作用，但同時因為其可引起受體主要器官的纖維化，也存在負面影響，在移植早期TGF-β因子的升高可以誘導細胞凋亡從而減輕急性排斥反應，但隨著受體移植物生存，其引起受體纖維化的問題就變得突出，對受體的長期生存有影響。并且在大多數研究者的實驗研究中都是將TGF-β因子與其他免疫抑制劑聯合使用，TGF-β起到了增強免疫抑制劑功能的作用。TGF-β是一種同時具有正性及負性調節的因子，但是在眾多的實驗研究中大部分作者對于TGF-β的劑量對移植排斥反應的影響都沒有明確說明，所以研究結果本身存在一定缺陷，國內外尚無一個TGF-β劑量對移植影響的“金標準”，這需要進一步研究。雖然TGF-β調節、抑制急性、慢性抑制排斥反應的機制尚不十分明確，需進一步研究，但是TGF-β作為基因治療器官移植排斥反應的一種新方法，為臨床提供了一種新思路，在臨床治療中有廣泛的應用前景。

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