系統性硬化癥相關肺纖維化疾病的治療現狀

郭剛 趙永強

系統性硬化癥相關肺纖維化疾病的治療現狀

郭剛①趙永強②

系統性硬化癥(systemic sclerosis， SSc)是以皮膚和內臟纖維化為特點的結締組織病，肺是最常受累的內臟器官之一，SSc相關的肺纖維化也是目前導致患者死亡的主要原因。目前，針對SSc肺纖維化的治療仍是世界性難題，多中心研究表明，環磷酰胺(cyclophosphamide，CYC)是目前唯一對SSc肺纖維化患者有效的藥物，但是由于長期應用副作用較大，尚缺乏長期的療效判定，有待進一步進行驗證。

系統性硬化癥； 肺纖維化； 環磷酰胺

系統性硬化癥(SSc)是以皮膚及多系統受累的以皮膚和血管纖維化為特征的疾病，約有72%以上的SSc患者有肺的累及[1]。國內目前有一相關的報道，鐘冬梅等[2]通過對176例無肺累及癥狀的SSc患者觀察發現，89%的患者有肺部病變，而32例局限性SSc患者僅有28.1%有肺部累及。由于對硬皮病腎危象的治療已取得進步，如今與SSc相關的死亡數已發生改變，SSc肺部并發癥已成為主要的死亡原因，包括肺動脈高壓和肺纖維化[3]。

SSc相關的間質性肺疾病患者的正常肺組織結構被炎癥細胞和纖維化所取代，最常見的是非特異性間質性肺炎[4]。有報道通過對80例SSc患者進行外科活檢發現，根據新的間質性肺炎的診斷標準[5]，SSc肺纖維化通常表現為非特異性間質性肺炎的占總數的77.5%，普通型間質性肺炎僅占7.5%，終末型肺疾病占7.5%，其他占7.5%[6]。SSc肺纖維化患者早期常無明顯的臨床表現，主要表現為活動后的呼吸困難、干咳、少痰，晚期患者主要的臨床表現是明顯的氣喘，胸部X線可顯示雙肺野下2/3處彌漫的線狀和結節狀纖維化[7]。SSc肺纖維化HRCT表現包括小葉間隔增厚、小葉內間質增厚、磨玻璃樣密度影、胸膜下弧形線、網格樣影、蜂窩征、支氣管血管束增粗、囊狀影、小結節等[8]。由于疾病的進展，至少有40%系統性硬化癥患者出現中度限制性通氣障礙，15%發展為嚴重的限制性肺病，而嚴重的限制性肺病10年生存率只有40%~50%[9]。目前，針對系統性硬化癥及其肺纖維化的治療還缺乏有效的治療手段，盡管最近免疫調節劑在SSC相關的肺纖維化方面取得了進展，但仍需要長期的研究驗證其有效性及安全性。因此，更深入的了解促進SSC相關肺纖維化的因素，并制定相應的治療方法，將可能大大提高患者生活質量，降低死亡率。

1 抗纖維化治療

青霉胺是青霉素的代謝產物，可通過水解青霉素制備，原是治療銅代謝障礙所引起的肝豆狀核變性的有效驅銅劑。在1970年初已經證實，青霉胺對于改善SSc皮膚受累有效[10]。國內的研究也顯示，青霉胺可以改善系統性硬化癥患者的皮膚癥狀及關節活動功能，但是副作用較大，常與其他治療方法聯合和治療本病，而丁從珠等[11]應用血漿置換法聯合青霉胺治療系統性硬化癥，結果顯示聯合治療較單用青霉胺見效快。只有一個回顧性研究證明青霉胺可以改善肺纖維化患者生存狀況[12]。然而，由于應用青霉胺存在大量的不良事件，如蛋白尿、胃腸道受累、血細胞減少、自身免疫性疾病的誘導和緊縮支氣管炎，使青霉胺的使用受到限制[13]。

Gamma-干擾素是一種內源性的Th1細胞因子，它的作用包括抗纖維化、抗感染和免疫調節。gamma-干擾素通過抑制肌成纖維細胞減少膠原的合成，是最強的膠原合成抑制劑。gamma-干擾素具有免疫調節活性，并且能抑制纖維母細胞的膠原合成，降低Ⅰ型和Ⅲ型前膠原mRNA 的水平[14]。屠文震等[15]應用gamma-干擾素治療10例難治性系統性硬化癥患者，取得較好效果，認為gamma-干擾素尤適用于難治性患者及應用青霉胺有禁忌者。在一項隨機、對照、雙盲的研究中發現，應用干擾素-a對系統性硬化癥的治療無效，甚至可以加重病情，而患者接受積極治療的情況下，患者的肺功能可以進一步惡化[16]。

秋水仙堿是一種被國內外所公認的用于治療急性痛風的抗炎藥物，姜莉等[17]應用秋水仙堿干預博萊霉素誘導的肺纖維化小鼠模型，結果顯示，秋水仙堿能夠能顯著抑制肺內炎性細胞的滲出與聚積，并且減少肺內膠原沉積量，組織病理學也提示早期肺組織內炎性細胞滲出減少，晚期肺纖維化面積及程度均減輕，但是不能完全阻斷博萊霉素誘導的肺纖維化的過程。目前，尚無秋水仙堿治療SSc相關的肺纖維化的研究。

吡非尼酮(Pirfenidone)通過體外實驗已經證明其可以抑制TGF-b誘導的膠原的分泌[18]，并且能夠減輕BLM誘導的肺纖維化小鼠模型的肺纖維化進程[19]。Raghu G等[20]通過一項開放性無對照研究發現，應用吡非尼酮治療54例特發性肺纖維化患者，而其中一些患者拒絕接受常規治療，結果患者的1年生存率為78%，2年生存率為63%。

依D酸鈣鈉是一種氨羧螯合物，可以阻止單胺氧化酶發揮膠原轉化為膠原纖維的作用，還可以抑制蛋白膠原的合成，使纖維化得以軟化[21]。鄧浩等[21]應用依D酸鈣鈉聯合糖皮質激素及香丹注射液治療治療SSc相關的肺纖維化患者18例取得了良好的效果，但治療SSc相關肺纖維化的具體機制尚不清楚。

2 激素治療

以前一直認為，激素是治療SSc相關肺纖維化的首選藥物，然而，迄今為止激素治療還沒有被大多數學者認可，有多項研究報告顯示患者接受高劑量的皮質類固醇發展成為SSc腎危象的風險增加[22-24]。一個回顧性研究顯示，疾病早期高劑量的皮質類固醇治療和SSc腎危象之間的重要關聯，提示在早期彌漫性系統性硬化癥患者使用高劑量的皮質類固醇激素發展為SSc腎危象的風險增加[22]。Isik Mn等[25]應用CYC、甲潑尼龍聯合硫唑嘌呤或霉酚酸酯治療SSc，取得了較好的療效，而且對于患者是相對安全的選擇。Yiannopoulos G等[26]應用CYC聯合激素治療SSc相關的肺纖維化，結果表明，兩藥聯合應用安全、有效，尤其對于SSc還未形成嚴重的功能障礙者，可以穩定患者的呼吸功能，并且建議長期服用其他免疫抑制劑維持治療。研究者還強調，針對本病應該早診斷、早治療，因為已經有嚴重呼吸功能障礙的患者對治療反應較差。此外，他們還主張進行更大的隨機對照試驗，從而得到更加明確的證據來肯定此治療方案。

3 免疫抑制劑治療

CYC是常用的抗癌藥，也是一種免疫抑制劑，可抑制各種動物的體液與細胞免疫應答[27]。現有的研究證據表明，只有CYC對SSc相關的肺纖維化有效。Clements PJ等[28]研究表明，CYC可以減緩肺容量的下降并且可以改善彌漫型和局限型SSc患者的呼吸困難等癥狀，此外，CYC對于改善彌漫型患者的皮膚增厚效果優于局限型系統性硬化癥患者。White B等[29]研究表明，系統性硬化癥患者伴肺泡炎癥患者的肺功能容易惡化，接受CYC治療后，可以改善患者的肺功能和存活率。有文獻報道，CYC聯合吡非尼酮對于控制系SSc相關肺纖維化的進展可能有一定作用[30-31]。但是Khanna D等[32]通過一個研究認為，口服CYC1年對改善患者的存活率無效，只是對肺功能有一個較短暫的影響。Scleroderma Lung Study研究表明，口服CYC1年，對于阻止SSc相關的間質性肺疾病效果優于安慰劑組，但是有一定的不良事件發生，長期應用CYC的效果與危害仍不清楚[33]。Tashkin D P等[34]研究表明，應用CYC1年可以改善肺功能、皮膚積分、呼吸困難、健康狀況和減少殘疾，服藥1年后堅持或停止治療后幾個月進一步增加影響。然而，除了對呼吸困難有持續影響，所有其他影響均減弱，并在24個月內不再明顯。

4 中醫藥治療

近年來，應用中醫藥治療肺纖維化已顯示出了良好的前景。中藥具有毒副作用小，長期服用安全等特點，在一定程度上可以改善肺纖維化患者的生活質量，提高及生存率。因此，中醫藥作為一種治療肺纖維化疾病的方法也逐漸得到人們的重視和認可。

中醫對肺纖維化疾病的病因、病機有一定的認識。大多數醫家對本病的病因、病機認識基本相同，包括外邪侵襲、肺氣虛弱、肺陰虧虛及痰瘀阻絡。氣短和呼吸困難是肺間質纖維化疾病的主要癥狀，郭剛[35]認為肺纖維化疾病病名應歸屬“肺痹”、“肺痿”范疇，而肺腎虧虛、痰瘀阻絡、肺失宣降為肺間質纖維化基本病理機制。肺痹強調邪實，肺萎強調本虛。郭素芳[36]認為本病邪熱傷肺、氣陰兩虛、遷延不愈是纖維化初始原因，陽氣虧虛、痰凝血瘀是纖維化的轉歸。針對SSc相關的肺間質纖維化。李氏等[37]認為SSc相關肺纖維化的基本病機是肺虛痰瘀阻絡，肺氣虛，衛外不固，即可導致皮痹的發生，又可導致肺絡不通，形成肺痹，肺氣虛可以致氣血津液的運行不暢，導致痰瘀的形成，痰瘀交織于絡脈，肺絡瘀痹，肺痹乃成，最終形成肺氣虛、痰瘀阻絡、肺氣愈虛、痰瘀阻絡愈甚的惡性循環局面，最終發展為臨床疑頑固之疾。

本病病情復雜，因此單純應用一種藥物常無法控制病情，所以常中西醫結合治療本病。如郭敏驊等[38]采用中藥聯合青霉胺治療SSc，可以明顯改善皮膚硬化、雷諾現象、肺纖維化等癥狀，且不良反應較西藥組低，療效亦優于單用中藥或單用西藥，取得了較好療效。錢先[39]通過研究發現，補肺清瘀顆粒對博萊霉素誘導的大鼠系統性硬化癥模型有治療作用，可以降低肺纖維化模型大鼠組織中羥脯氨酸含量，改善博萊霉素誘導大鼠肺纖維化的趨勢。單味中藥針對系SSc的研究顯示，多種中藥對SSc患者成纖維細胞的增殖具有抑制作用，如赤芍、丹參、紅花等作用顯著[40-41]。李氏等[42]通過研究表明，丹參一方面可以減低成纖維細胞膠原基因的轉錄，從而抑制了膠原的合成；另一方面丹參制劑能增成纖維細胞膠原酶合成增加，從而可能促進體內沉積膠原的分解，故臨床治療水腫期和硬化期SSc患者有效。目前，針對中醫藥治療SSc相關肺纖維化的報道較少，但是通過進一步的研究，中醫藥很可能在治療SSc肺纖維化方面取得巨大的進步。

SSc及其相關的肺纖維化疾病嚴重危害人類健康，給患者和家庭帶來巨大的負擔。目前針對本病尚無確定有效的藥物，CYC雖然已被證明對治療本病有一定的療效，但是由于其存在許多嚴重的副作用，尚缺乏長期的療效判定，有待進一步進行驗證。近年來中醫藥在認識和治療SSc及其相關的肺纖維化有較深刻的認識，而且中醫藥具有長期應用毒副作用小的特點，通過進一步臨床和實驗研究，可能將對SSc及其相關的肺纖維化患者提供安全有效的治療措施。希望針對SSc及其相關肺纖維化進行更多的研究，積極探索本病的發病機理，為新藥的開發提供依據，并且通過臨床研究，采取中西醫結合綜合治療，可能會更好的控制病情，改善預后，提高患者生存質量。

[1] Owens G R， Fino G J， Herbert D L， et al. Pulmonary function in progressive systemic sclerosis comparison of CREST syndrome variant with diffuse[J] . Chest，1983，84(5):54-65.

[2] 鐘冬梅，屠文震，孫家英，等.系統性硬皮病的肺部病變[J] .臨床皮膚科雜志，2000，29(5):271-272.

[3] Steen V D， Medsger T A. Changes in causes of death in systemic sclerosis， 1972-2002[J] .Ann Rheum Dis，2007，1(66):940-944.

[4] Harrison N K， Myers A R， Corrin B， et al. Structural features of interstitial lung disease in systemic sclerosis[J] . Am Rev Respir Dis，1991，144(3):706-713.

[5] Kim E A， Lee K S， Johkoh T， et al. Interstitial lung diseases associated with collagen vascular diseases: radiologic and histopathologic findings[J] . Radiographics，2002，22(1):151-165.

[6] Bouros D， Wells A U， Nicholson A G， et al. Histopathologic subsets of fibrosing alveolitis in patients with systemic sclerosis and their relationship to outcome[J] . Am J Respir Crit Care Med，2002，165(12):1581-1586.

[7] 周云龍.硬皮病肺病[J] .鐵道醫學，1993，21(1):54-56.

[8] 舒政，劉穎華，倪炯，等.系統性硬皮病肺纖維化HRCT表現與病程的關系[J] .中國醫學影像學雜志，2005，13(1):3-6.

[9] Poormoghim H， Lakeh M M， Mohammadipour M. Cyclophosphamide for scleroderma lung disease: a systematic review and meta-analysis[J].Heumatol Int，2011.[Epub ahead of print] .

[10] Mouthon L， Berezne A， Guillevin L. Therapeutic options for systemic sclerosis related interstitial lung diseases[J] . Respiratory Medicine，2010，104(1):59-69.

[11] 丁從珠，張杏書.血漿里換和青霉胺治療彌漫性硬皮病的前瞻性研究[J] .蘇州醫學院學報，1995，15(3):553-555.

[12] Steen V D， Owens G R， Redmond C. The effect of D-penicillamine on pulmonary findings in systemic sclerosis[J] . Arthritis Rheum，1985，8(8):882-888.

[13] Steen V D， Blair S， Medsger T A. The toxicity of D-penicillamine in systemic sclerosis[J] . Ann Intern Med，1986，104(5):699-705.

[14] Granstein R D， Flotte T J， Amento E P. Interferons and collagen production[J] . J Invest Dermatol，1990，95(1):75-80.

[15] 屠文震，蘇立德，孫家英，等.gamma-干擾素治療系統性硬皮病[J].Chin J Derm Venereol，1997，11(1):26-27.

[16] Black C M， Silman A J， Herrick A I， et al. Interferon-alpha does not improve outcome at one year in patients with diffuse cutaneous scleroderma: results of a randomized， double-blind， placebocontrolled trial[J] . Arthritis Rheum，1999，42(2):299-305.

[17] 姜莉，陳佰義，李振華，等.秋水仙堿對大鼠肺纖維化的干預作用 [J] .Chin J Tu berc Res pir Dis，1998，21(6):340-343.

[18] Lurton J M， Trejo T， Narayanan A S， et al. Pirfenidone inhibits the stimulatory effects of profibrotic cytokines on human lung fibroblast in vitro[J] . Am J Respir Crit Care Med，1996，153(3):403.

[19] Iyre S N， Wild J S， Schiedt M J， et al. Dietary intake of pirfenidone ameliorates bleomycin-induced lung fibrosis in hamsters[J] . J Lab Clin Med，1995，125(6):779-785.

[20] Raghu G， Johnson W C， Lockhart D， et al. Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis with a new antifibrotic agent， pirfenidone: results of a prospective， open-label Phase Ⅱ study[J] . Am J Respir Crit Care Med，1999，159(1):1061-1069.

[21] 鄧昊，張育紅，劉貴紅，等.依地酸鈣鈉治療系統性硬化癥肺纖維18例療效觀察[J] .實用臨床醫藥雜志，2008，12(6):70-71.

[22] Steen V D， Medsger T A. Case-control study of corticosteroids and other drugs that either precipitate or protect from the development of scleroderma renal crisis[J] . Arthritis Rheum，1998，41(9):1613-1619.

[23] Teixeira L， Mouthon L， Mahr A， et al. Mortality and risk factors of scleroderma renal crisis: a French retrospective study of 50 patients[J].Ann Rheum Dis，2008，67(1):110-116.

[24] Denton C P， Lapadula G， Mouthon L， et al. Renal complications and scleroderma renal crisis[J] . Rheumatology，2009，48(1):32-35.

[25] Isik M， Akdog A， Agit A. Ten-year survival rates of methylprednisolone plus cyclophosphamide followed by mycophenolate mophetyl of azathiopurine for progressive systemic sclerosis patients[J]. Rheumatol Int，2011.[Epub ahead of print] .

[26] Yiannopo los G， Pastromas V， Antonopoulos I， et al. Combination of intravenous pulses of cyclophosphamide and methylprednizolone in patients with systemic sclerosis and interstitial lung disease[J] .Rheumatol Int，2007，27(1):357-361.

[27] 趙弋清，羅霞，陳東輝，等.不同劑量環磷酞胺誘導正常小鼠免疫抑制的對比研究[J] .免疫學雜志，2005，21(3):122-128.

[28] Clements P J， Roth M D， Elashoff R， et al. Scleroderma lung study(SLS): differences in the presentation and course of patients with limited versus diffuse systemic sclerosis[J] . Ann Rheum Dis，2007，66(12):1641-1647.

[29] White B， Moore W C， Wigley F M， et al. Cyclophosphamide is associated with pulmonary function and survival benefit in patients with scleroderma and alveolitis[J] . Ann Intern Med， 2000，1(132):947-954.

[30] Giacomelli R， Valentini G， Salsano F， et al. Cyclophosphamide pulse regimen in the treatment of alveolitis in systemic sclerosis[J] . J Rheumatol，2002，29(4):731-736.

[31] Pakas I， Ioannidis J P， Malagari K， et al. Cyclophosphamide with low or high dose prednisolone for systemic sclerosis lung disease[J] . J Rheumatol，2002，29(2):298-304.

[32] Khanna D， Furst D E， Clements P J， et al. Oral cyclophosphamide for active scleroderma lung disease: a decision analysis[J] . Med Decis Making，2008，28(6):926-937.

[33] TaskinA D P， Elashoff R， Clements P J， et al. Cyclophosphamide versus placebo in scleroderma lung disease[J] . N Engl J Med，2006，354(25):2655-2666.

[34] Tashkin D P， Elashoff R， Philip J， et al. Effects of 1-Year treatment with cyclophosphamide on outcomes at 2 years in scleroderma lung disease[J] . Am J Respir Crit Care Med，2007，176(10):1026-1034.

[35] 郭剛.肺間質纖維化中醫辨治探析[J] .光明中醫，2010，25(10):1753-1754.

[36] 郭素芳.中醫藥療法在特發性肺纖維化治療中的應用[J] .中國中醫藥信息雜志，2008，15(2):90-91.

[37] 李振國，張慶昌.肺虛痰瘀阻絡是系統性硬皮病肺纖維化的基本病機[J] .光明中醫，2002，17(101):24-26.

[38] 郭敏驊，屠文震，陳冬冬，等.中藥聯合青霉胺治療系統性硬皮病療效觀察[J] .臨床皮膚科雜志，2008，37(7):464-466.

[39] 錢先.補肺清瘀顆粒對肺纖維化模型大鼠的治療作用[J] .江蘇中醫藥，2009，41(4):76-77.

[40] 李明，王強，杜衛.活血化瘀中藥對系統性硬皮病病人皮膚成纖維細胞增殖的影響[J] .臨床皮膚科雜志，1998，27(2):77-79.

[41] 李明，王強，胡東艷.溫陽補腎中藥對系統性硬皮病患者皮膚成纖維細胞增殖的影響[J] .中醫中藥，2006，16(2):106-107.

[42] 李明，王強，楊春欣，等.丹參對系統性硬皮病成纖維細胞膠原基因表達的影響[J] .中醫皮膚科雜志，1999，32(1):47-48.

10.3969/j.issn.1674-4985.2012.24.100

①河北醫科大學附屬以嶺醫院 河北 石家莊 050091

②河北聯合大學中醫學院

郭剛

2012-05-07) (本文編輯：郎威)