雌激素受體亞型ERα、ERβ在乳腺癌中的表達(dá)

劉 睿 趙 靜 張 志 曹曉艷 楊照環(huán) (河北醫(yī)科大學(xué)唐山工人醫(yī)院，河北 唐山 063000)

雌激素受體亞型ERα、ERβ在乳腺癌中的表達(dá)

劉 睿 趙 靜1張 志 曹曉艷 楊照環(huán) (河北醫(yī)科大學(xué)唐山工人醫(yī)院，河北 唐山 063000)

目的 研究雌激素受體亞型ERα、ERβ在不同乳腺組織中的表達(dá)及其在浸潤性乳腺癌中與腫瘤病理參數(shù)和生物學(xué)標(biāo)志物之間的關(guān)系。方法 選取70例乳腺癌(其中8例原位癌、44例浸潤性導(dǎo)管癌、18例浸潤性小葉癌)、15例乳腺增生、15例正常乳腺組織石蠟標(biāo)本，用免疫組織化學(xué)法檢測ERα、ERβ、C-erbB-2的表達(dá)情況。結(jié)果 (1)乳腺癌組織中的ERα陽性表達(dá)率明顯高于正常乳腺及乳腺增生組織;晚期乳腺癌患者ERα陽性表達(dá)率明顯低于早期患者;C-erbB-2陽性患者的ERα陽性表達(dá)率明顯減低。(2)乳腺癌組織中的ERβ陽性表達(dá)率明顯低于正常乳腺及乳腺增生組織;在浸潤性乳腺癌中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性者、C-erbB-2表達(dá)陽性者的ERβ陽性表達(dá)率明顯高于對照組患者。結(jié)論 ERα在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中可能起到促進(jìn)作用，ERα的陽性表達(dá)與一些預(yù)后良好因素相關(guān)。ERβ可能對維持乳腺組織的正常生理功能起著重要作用，其與某些預(yù)后不良因素可能相關(guān)。

ERα;ERβ;C-erbB-2;乳腺癌

乳腺癌是一種激素依賴性腫瘤，是婦女最常見的惡性腫瘤之一。雌激素參與乳腺上皮細(xì)胞的生長分化，在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展過程中起到重要作用。雌激素通過與雌激素受體(ER)結(jié)合形成復(fù)合物來發(fā)揮作用。ERα已成為乳腺癌內(nèi)分泌治療的重要靶點。ERβ與ERα在結(jié)構(gòu)、表達(dá)和功能上都存在一定差別，其在乳腺癌的表達(dá)變化及其規(guī)律尚存較大爭議，與ERα的關(guān)系也未確定。本課題擬探討ERα、ERβ與腫瘤病理參數(shù)和生物學(xué)標(biāo)志物的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 標(biāo)本來源 選取唐山工人醫(yī)院2004年6月至2008年6月手術(shù)切除的石蠟標(biāo)本100例(其中乳腺癌術(shù)前均未經(jīng)任何化療和抗腫瘤治療)，包括浸潤性乳腺癌62例，年齡24～67〔平均(46±20)〕歲，絕經(jīng)前患者29例，絕經(jīng)后33例;組織學(xué)類型:浸潤性導(dǎo)管癌44例，浸潤性小葉癌18例;依照國際 TNM分期，Ⅰ/Ⅱ期乳腺癌39例，Ⅲ/Ⅳ期乳腺癌23例;腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移42例，無轉(zhuǎn)移20例，每側(cè)腋窩檢出淋巴結(jié)3～24枚，平均每例檢出淋巴結(jié)11.8枚。乳腺原位癌8例，年齡28～62〔平均(42±16)〕歲;乳腺增生標(biāo)本 15例，年齡15～42〔平均(33±12)〕歲。癌旁正常乳腺組織(距癌組織≥4 cm、組織學(xué)結(jié)構(gòu)正常)15例，年齡33～60〔平均(52±17)〕歲。所有病例的臨床及病理資料完整，切除標(biāo)本由兩名病理醫(yī)師做出詳細(xì)的病理診斷，包括病灶的大小、病理組織學(xué)類型、病理分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及規(guī)范的臨床分期(TNM分期)。

1.1.2 主要試劑及來源 鼠抗人ERα單克隆抗體(丹麥Dako公司)，兔抗人ERβ單克隆抗體(美國Santa Cruz公司)，鼠抗人C-erbB-2單克隆抗體(北京中山生物技術(shù)公司)。

1.2 方法

1.2.1 檢測方法 免疫組化實驗按試劑盒說明書操作。用試劑盒內(nèi)已知陽性的乳腺癌切片做 ERα、ERβ、C-erbB-2陽性對照。用已知陽性的乳腺癌切片，以磷酸鹽緩沖液(PBS)代替一抗做空白對照。

1.2.2 形態(tài)觀察與結(jié)果測定 ERα陽性細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)為細(xì)胞核染色，ERβ陽性細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)為細(xì)胞核或細(xì)胞質(zhì)有染色，C-erbB-2陽性細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)為細(xì)胞膜染色。在400倍鏡下觀察5個視野，計算陽性腫瘤細(xì)胞數(shù)占腫瘤細(xì)胞總數(shù)的比例，陽性細(xì)胞數(shù)大于10%為陽性。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS10.1統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，計數(shù)資料采用四格表χ2檢驗;當(dāng)n≥40但有1≤T＜5時，用校正的χ2檢驗;當(dāng)n＜40用四格表的確切概率法計算。

2 結(jié)果

2.1 ERα、ERβ在正常乳腺組織、乳腺增生、原位癌及浸潤性乳腺癌組織的陽性表達(dá)率 與正常乳腺組織〔26.7%(4/15)〕和乳腺增生組織〔26.7%(4/15)〕比較，原位癌〔75.0%(6/8)〕和浸潤性乳腺癌〔59.7%(37/62)〕中ERα表達(dá)陽性率明顯升高，有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，原位癌與浸潤性乳腺癌之間比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。與正常乳腺組織〔86.7%(13/15)〕和乳腺增生組織〔80.0%(12/15)〕比較，浸潤性乳腺癌〔48.4%(30/62)〕中 ERβ表達(dá)的降低有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，原位癌〔62.5%(5/8)〕中ERβ表達(dá)的降低無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);原位癌與浸潤性乳腺癌比較，ERβ的降低無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

2.2 ERα、ERβ在浸潤性乳腺癌中的表達(dá)情況 在浸潤性乳腺癌中，Ⅰ/Ⅱ期患者ERα陽性表達(dá)率明顯高于Ⅲ/Ⅳ期患者(P＜0.05)，C-erbB-2陽性者ERα陽性表達(dá)率明顯降低(P＜0.01)。浸潤性乳腺癌中ERα陽性表達(dá)與是否絕經(jīng)、腫瘤大小、淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移、組織學(xué)分型無關(guān)(P＞0.05)。見表1。在浸潤性乳腺癌中ERβ陽性表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性(P＜0.05)以及C-erbB-2表達(dá)陽性(P＜0.01)呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而與是否絕經(jīng)、腫瘤大小、組織學(xué)類型、臨床分期無明顯相關(guān)性(P＞0.05)。見表1。

表1 浸潤性乳腺癌中ERα、ERβ的表達(dá)與臨床參數(shù)的關(guān)系〔n(%)〕

3 討論

乳腺癌是激素依賴性腫瘤之一，雌激素在其發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。用免疫組化法在正常乳腺上皮中可檢測到少量ERα，幾乎所有導(dǎo)管上皮不典型增生病灶都高表達(dá)ERα，大約75%的導(dǎo)管原位癌、90%以上的小葉原位癌、70%的浸潤性乳腺癌病灶中可檢測到明顯升高的ERα，并且表達(dá)不存在年齡差異〔1〕。本研究結(jié)果顯示原位癌和浸潤性乳腺癌中ERα陽性率明顯高于正常乳腺組織和良性乳腺病變組織。多數(shù)臨床研究結(jié)果表明，ERα與腫瘤的組織學(xué)分化、臨床分期、癌細(xì)胞的增殖活性等密切相關(guān)，本課題研究結(jié)果顯示早期(Ⅰ/Ⅱ期)患者ERα陽性表達(dá)率明顯高于晚期(Ⅲ/Ⅳ期)患者，這與國內(nèi)學(xué)者的研究結(jié)果類似〔2〕。有學(xué)者認(rèn)為晚期乳腺癌中ERα表達(dá)降低是細(xì)胞異型性增生中的一種正常結(jié)構(gòu)的喪失，是細(xì)胞去分化的表現(xiàn)，可能與非雌激素依賴性乳腺癌的發(fā)生有關(guān)〔3〕。本研究還顯示C-erbB-2陰性患者的ERα陽性表達(dá)明顯高于C-erbB-2陽性患者，而C-erbB-2陽性表達(dá)是乳腺癌的不良預(yù)后因素。以上結(jié)果提示乳腺癌患者中ERα的陽性表達(dá)與一些預(yù)后良好因素相關(guān)。

ERβ于1996年被發(fā)現(xiàn)，其在85%正常乳腺上皮中有表達(dá)，也是乳腺間質(zhì)中主要的ER形式〔4〕。有實驗顯示ERβ的表達(dá)強(qiáng)度在正常上皮、導(dǎo)管內(nèi)原位癌、浸潤性導(dǎo)管癌依次減少〔5〕，由此推斷，ERβ可能對維持乳腺組織的正常生理功能起重要作用。本課題結(jié)果顯示ERβ在正常乳腺組織、乳腺增生組織、原位癌及浸潤癌中的表達(dá)率依次下降;而且ERβ陽性表達(dá)與月經(jīng)狀況、腫瘤大小、組織學(xué)類型、TNM分期均無明顯關(guān)聯(lián)，腋窩淋巴結(jié)陽性患者 ERβ陽性率明顯高于淋巴結(jié)陰性患者;C-erbB-2陽性患者中ERβ陽性表達(dá)率明顯高于C-erbB-2陰性患者，這與某些國外研究結(jié)果類似〔6〕，表明其陽性表達(dá)可能與一些不良預(yù)后因素相關(guān)，但還需要更大樣本研究進(jìn)一步證實。

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R737

A

1005-9202(2012)16-3389-02;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.16.011

1 河北聯(lián)合大學(xué)病理教研室

曹曉艷(1972-)，女，副主任醫(yī)師，主要從事腫瘤放化療臨床研究。

劉 睿(1975-)，女，主治醫(yī)師，主要從事腫瘤放化療臨床研究。

〔2012-01-26收稿 2012-03-20修回〕

(編輯 袁左鳴)