雌激素受體亞型ERα、ERβ在乳腺癌中的表達

劉 睿 趙 靜 張 志 曹曉艷 楊照環 (河北醫科大學唐山工人醫院，河北 唐山 063000)

雌激素受體亞型ERα、ERβ在乳腺癌中的表達

劉 睿 趙 靜1張 志 曹曉艷 楊照環 (河北醫科大學唐山工人醫院，河北 唐山 063000)

目的 研究雌激素受體亞型ERα、ERβ在不同乳腺組織中的表達及其在浸潤性乳腺癌中與腫瘤病理參數和生物學標志物之間的關系。方法 選取70例乳腺癌(其中8例原位癌、44例浸潤性導管癌、18例浸潤性小葉癌)、15例乳腺增生、15例正常乳腺組織石蠟標本，用免疫組織化學法檢測ERα、ERβ、C-erbB-2的表達情況。結果 (1)乳腺癌組織中的ERα陽性表達率明顯高于正常乳腺及乳腺增生組織;晚期乳腺癌患者ERα陽性表達率明顯低于早期患者;C-erbB-2陽性患者的ERα陽性表達率明顯減低。(2)乳腺癌組織中的ERβ陽性表達率明顯低于正常乳腺及乳腺增生組織;在浸潤性乳腺癌中淋巴結轉移陽性者、C-erbB-2表達陽性者的ERβ陽性表達率明顯高于對照組患者。結論 ERα在乳腺癌的發生發展中可能起到促進作用，ERα的陽性表達與一些預后良好因素相關。ERβ可能對維持乳腺組織的正常生理功能起著重要作用，其與某些預后不良因素可能相關。

ERα;ERβ;C-erbB-2;乳腺癌

乳腺癌是一種激素依賴性腫瘤，是婦女最常見的惡性腫瘤之一。雌激素參與乳腺上皮細胞的生長分化，在乳腺癌的發生、發展過程中起到重要作用。雌激素通過與雌激素受體(ER)結合形成復合物來發揮作用。ERα已成為乳腺癌內分泌治療的重要靶點。ERβ與ERα在結構、表達和功能上都存在一定差別，其在乳腺癌的表達變化及其規律尚存較大爭議，與ERα的關系也未確定。本課題擬探討ERα、ERβ與腫瘤病理參數和生物學標志物的關系。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 標本來源 選取唐山工人醫院2004年6月至2008年6月手術切除的石蠟標本100例(其中乳腺癌術前均未經任何化療和抗腫瘤治療)，包括浸潤性乳腺癌62例，年齡24～67〔平均(46±20)〕歲，絕經前患者29例，絕經后33例;組織學類型:浸潤性導管癌44例，浸潤性小葉癌18例;依照國際 TNM分期，Ⅰ/Ⅱ期乳腺癌39例，Ⅲ/Ⅳ期乳腺癌23例;腋窩淋巴結轉移42例，無轉移20例，每側腋窩檢出淋巴結3～24枚，平均每例檢出淋巴結11.8枚。乳腺原位癌8例，年齡28～62〔平均(42±16)〕歲;乳腺增生標本 15例，年齡15～42〔平均(33±12)〕歲。癌旁正常乳腺組織(距癌組織≥4 cm、組織學結構正常)15例，年齡33～60〔平均(52±17)〕歲。所有病例的臨床及病理資料完整，切除標本由兩名病理醫師做出詳細的病理診斷，包括病灶的大小、病理組織學類型、病理分級、淋巴結轉移情況及規范的臨床分期(TNM分期)。

1.1.2 主要試劑及來源 鼠抗人ERα單克隆抗體(丹麥Dako公司)，兔抗人ERβ單克隆抗體(美國Santa Cruz公司)，鼠抗人C-erbB-2單克隆抗體(北京中山生物技術公司)。

1.2 方法

1.2.1 檢測方法 免疫組化實驗按試劑盒說明書操作。用試劑盒內已知陽性的乳腺癌切片做 ERα、ERβ、C-erbB-2陽性對照。用已知陽性的乳腺癌切片，以磷酸鹽緩沖液(PBS)代替一抗做空白對照。

1.2.2 形態觀察與結果測定 ERα陽性細胞標準為細胞核染色，ERβ陽性細胞標準為細胞核或細胞質有染色，C-erbB-2陽性細胞標準為細胞膜染色。在400倍鏡下觀察5個視野，計算陽性腫瘤細胞數占腫瘤細胞總數的比例，陽性細胞數大于10%為陽性。

1.3 統計學方法 應用SPSS10.1統計軟件進行分析，計數資料采用四格表χ2檢驗;當n≥40但有1≤T＜5時，用校正的χ2檢驗;當n＜40用四格表的確切概率法計算。

2 結果

2.1 ERα、ERβ在正常乳腺組織、乳腺增生、原位癌及浸潤性乳腺癌組織的陽性表達率 與正常乳腺組織〔26.7%(4/15)〕和乳腺增生組織〔26.7%(4/15)〕比較，原位癌〔75.0%(6/8)〕和浸潤性乳腺癌〔59.7%(37/62)〕中ERα表達陽性率明顯升高，有統計學意義(P＜0.05)，原位癌與浸潤性乳腺癌之間比較無統計學差異(P＞0.05)。與正常乳腺組織〔86.7%(13/15)〕和乳腺增生組織〔80.0%(12/15)〕比較，浸潤性乳腺癌〔48.4%(30/62)〕中 ERβ表達的降低有統計學意義(P＜0.05)，原位癌〔62.5%(5/8)〕中ERβ表達的降低無統計學意義(P＞0.05);原位癌與浸潤性乳腺癌比較，ERβ的降低無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

2.2 ERα、ERβ在浸潤性乳腺癌中的表達情況 在浸潤性乳腺癌中，Ⅰ/Ⅱ期患者ERα陽性表達率明顯高于Ⅲ/Ⅳ期患者(P＜0.05)，C-erbB-2陽性者ERα陽性表達率明顯降低(P＜0.01)。浸潤性乳腺癌中ERα陽性表達與是否絕經、腫瘤大小、淋巴結有無轉移、組織學分型無關(P＞0.05)。見表1。在浸潤性乳腺癌中ERβ陽性表達與淋巴結轉移陽性(P＜0.05)以及C-erbB-2表達陽性(P＜0.01)呈正相關，差異有統計學意義，而與是否絕經、腫瘤大小、組織學類型、臨床分期無明顯相關性(P＞0.05)。見表1。

表1 浸潤性乳腺癌中ERα、ERβ的表達與臨床參數的關系〔n(%)〕

3 討論

乳腺癌是激素依賴性腫瘤之一，雌激素在其發生、發展中發揮重要作用。用免疫組化法在正常乳腺上皮中可檢測到少量ERα，幾乎所有導管上皮不典型增生病灶都高表達ERα，大約75%的導管原位癌、90%以上的小葉原位癌、70%的浸潤性乳腺癌病灶中可檢測到明顯升高的ERα，并且表達不存在年齡差異〔1〕。本研究結果顯示原位癌和浸潤性乳腺癌中ERα陽性率明顯高于正常乳腺組織和良性乳腺病變組織。多數臨床研究結果表明，ERα與腫瘤的組織學分化、臨床分期、癌細胞的增殖活性等密切相關，本課題研究結果顯示早期(Ⅰ/Ⅱ期)患者ERα陽性表達率明顯高于晚期(Ⅲ/Ⅳ期)患者，這與國內學者的研究結果類似〔2〕。有學者認為晚期乳腺癌中ERα表達降低是細胞異型性增生中的一種正常結構的喪失，是細胞去分化的表現，可能與非雌激素依賴性乳腺癌的發生有關〔3〕。本研究還顯示C-erbB-2陰性患者的ERα陽性表達明顯高于C-erbB-2陽性患者，而C-erbB-2陽性表達是乳腺癌的不良預后因素。以上結果提示乳腺癌患者中ERα的陽性表達與一些預后良好因素相關。

ERβ于1996年被發現，其在85%正常乳腺上皮中有表達，也是乳腺間質中主要的ER形式〔4〕。有實驗顯示ERβ的表達強度在正常上皮、導管內原位癌、浸潤性導管癌依次減少〔5〕，由此推斷，ERβ可能對維持乳腺組織的正常生理功能起重要作用。本課題結果顯示ERβ在正常乳腺組織、乳腺增生組織、原位癌及浸潤癌中的表達率依次下降;而且ERβ陽性表達與月經狀況、腫瘤大小、組織學類型、TNM分期均無明顯關聯，腋窩淋巴結陽性患者 ERβ陽性率明顯高于淋巴結陰性患者;C-erbB-2陽性患者中ERβ陽性表達率明顯高于C-erbB-2陰性患者，這與某些國外研究結果類似〔6〕，表明其陽性表達可能與一些不良預后因素相關，但還需要更大樣本研究進一步證實。

1 Murphy LC，Simon SL，Parkes A，et al.Altered expression of estrogen receptor coregulators during human breast tumorigenesis〔J〕.Cancer Res，2000;60(22):6266-71.

2 韓 晶，王培軍，湯如勇.雌激素受體亞型在不同乳腺組織中的表達及其與乳腺癌關系的研究〔J〕.同濟大學學報(醫學版)，2005;26(5):21-4.

3 姜 軍，陳意生，詹新恩.乳腺上皮不典型增生和乳腺癌雌激素受體的變化及其意義〔J〕.第三軍醫大學學報，1997;19(4):321.

4 Roger P，Sahla M，Makela S，etal.Decreased expression of estrogenreceptor beta protein in proliferative preinvasivemammary tumors〔J〕.Cancer Res，2001;61(6):2537-41.

5 Skliris GP，Munot K，Bell SM，et al.Reduced expression of oestrogen receptorβin invasive breastcancer and its re-expression using DNAmethyl transferase inhibitors in a cell line modle〔J〕.JPathol，2003;201(2):213-20.

6 Litwinink M，Filas V，Moczko R，et al.Expression of hormone receptors ERα，ERβ and PgR in HER2-positive breast cancers〔C〕.ASCO Meeting Abstracts，2006;24(18):10525.

R737

A

1005-9202(2012)16-3389-02;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.16.011

1 河北聯合大學病理教研室

曹曉艷(1972-)，女，副主任醫師，主要從事腫瘤放化療臨床研究。

劉 睿(1975-)，女，主治醫師，主要從事腫瘤放化療臨床研究。

〔2012-01-26收稿 2012-03-20修回〕

(編輯 袁左鳴)