老年腫瘤患者血清鐵調(diào)素及細(xì)菌脂多糖和白細(xì)胞介素-6的表達(dá)

潘湘濤 陸 曄 程 旭 王金湖 李 蓉 嚴(yán) 敏 (蘇州大學(xué)附屬太倉(cāng)醫(yī)院血液科，江蘇 蘇州 215400)

老年腫瘤患者血清鐵調(diào)素及細(xì)菌脂多糖和白細(xì)胞介素-6的表達(dá)

潘湘濤 陸 曄 程 旭 王金湖 李 蓉 嚴(yán) 敏 (蘇州大學(xué)附屬太倉(cāng)醫(yī)院血液科，江蘇 蘇州 215400)

目的 研究鐵調(diào)素(Hepcidin)在老年腫瘤患者中的表達(dá)，以及在癌性貧血發(fā)生中的意義及其與炎癥介質(zhì)因子細(xì)菌脂多糖(LPS)和白細(xì)胞介素-6(IL-6)之間的關(guān)系。方法 應(yīng)用雙抗夾心生物素-親和素-酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ABC-ELISA)方法檢測(cè)86例老年腫瘤患者和104例非老年腫瘤患者(對(duì)照組)的血清Hepcidin和LPS和IL-6，并分析Hepcidin與IL-6以及LPS之間的相關(guān)關(guān)系。結(jié)果 老年腫瘤患者血清Hepcidin和IL-6與對(duì)照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均為P＞0.05);而血清LPS則明顯低于對(duì)照組(P＜0.01)。老年組的貧血患者Hepcidin和IL-6均明顯高于無貧血患者(分別為t=1.997 0，P＜0.05和t=2.551，P＜0.05)，而LPS則兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t=0.392 8，P＞0.05)。對(duì)照組的貧血患者Hepcidin、LPS和IL-6均明顯高于無貧血患者(分別為t=2.110 4，P＜0.05;t=2.059 3，P＜0.05和t=3.554 1，P＜0.01)。老年組Hepcidin與LPS呈明顯的正相關(guān)關(guān)系(r=0.385 1，t=3.824 2，P＜0.01);Hepcidin與IL-6也呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.228 3，t=2.1497，P＜0.05)。對(duì)照組的的Hepcidin與 IL-6呈呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.223 9，t=2.342 1，P＜0.05)，但與LPS無相關(guān)關(guān)系(P＞0.05)。結(jié)論 老年腫瘤患者高表達(dá)Hepcidin和IL-6，Hepcidin與LPS和IL-6均呈正相關(guān)關(guān)系;它們?cè)诎┬载氀陌l(fā)生發(fā)展過程中起重要的作用。

Hepcidin;脂多糖;白介素-6;腫瘤;貧血

鐵調(diào)素(Hepcidin)在慢性病貧血中的作用近來已受到廣泛重視，國(guó)外對(duì)此研究日益增多，而國(guó)內(nèi)的研究文獻(xiàn)尚不多見。本文應(yīng)用雙抗夾心生物素-親和素-酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ABCELISA)方法檢測(cè)癌性貧血患者的血清Hepcidin和炎癥介質(zhì)因子細(xì)菌脂多糖(LPS)和白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平，以探討Hepcidin在老年腫瘤患者的表達(dá)特點(diǎn)，特別是在老年癌性貧血發(fā)生中的意義，并探討與炎癥介質(zhì)因子LPS和IL-6之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 病例資料 2009年6月至2010年5月住院癌癥患者190例，同時(shí)進(jìn)行檢測(cè)血紅蛋白(Hb)、Hepcidin、LPS和 IL-6，男96例，女94例，年齡29～82歲，平均59.2歲，結(jié)直腸癌54例，乳腺癌45例，胃癌40例，肺癌16例，淋巴瘤14例，食道癌5例，子宮內(nèi)膜癌4例，胰腺癌3例，腹膜間皮瘤、卵巢癌和宮頸癌各2例，上腭癌、肝癌和膽管癌各1例。

1.2 分組方法 ①將≥60歲的86例患者列為老年組，將＜60歲的104例患者作為對(duì)照組。②以 Hb值男性 ＜120.0×109g/L和女性＜110.0×109g/L作為貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn)，分別將老年組和對(duì)照組再分為貧血和無貧血兩個(gè)小組進(jìn)行分層分析。

1.3 試驗(yàn)方法 Hepcidin試劑購(gòu)自美國(guó)DRG International Inc.USA.，LPS和IL-6試劑均為R＆D公司生產(chǎn)，上海天馭生物科貿(mào)有限公司提供。同時(shí)清晨抽血分置于試管中，其中Hb測(cè)定應(yīng)用常規(guī)方法即時(shí)檢測(cè)，而其余血清則超低溫冰箱保存，對(duì)190例患者血清標(biāo)本同時(shí)應(yīng)用ABC-ELISA方法檢測(cè)Hepcidin、LPS和 IL-6。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS13.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，分別采用t檢驗(yàn)和Spearman等級(jí)相關(guān)法。

2 結(jié)果

2.1 各組血清 Hb、Hepcidin、LPS和 IL-6水平 老年組的Hepcidin、Hb和IL-6均明顯高于對(duì)照組。老年組血清LPS水平明顯低于對(duì)照組(t=2.502 4，P＜0.05);而IL-6高于對(duì)照組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t=1.251 2，P＞0.05);Hepcidin則兩組基本一致(t=0.392 8，P＞0.05)。老年組的貧血患者Hepcidin和IL-6均明顯高于無貧血患者(分別為t=1.997 0，P＜0.05和t=2.551 0，P＜0.05)，而 LPS則兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t=0.392 8，P＞0.05)。對(duì)照組的貧血患者 Hepcidin、LPS和 IL-6均明顯高于無貧血患者(分別為 t=2.110 4，P＜0.05;t=2.059 3，P＜0.05和 t=3.554 1，P＜0.01)。

表1 各組血清Hb、Hepcidin、LPS和IL-6測(cè)定結(jié)果(±s)

表1 各組血清Hb、Hepcidin、LPS和IL-6測(cè)定結(jié)果(±s)

分組 n Hb(×109 g/L)Hepcidin(μg/L) LPS(μg/L) IL-6(ng/L)老年組 86 125.0±22.5 39.64±33.54 57.44±19.92 22.73±29.94貧血 24 106.7±32.3 51.01±35.80 61.98±20.90 45.61±41.58無貧血 62 132.1±20.6 35.23±31.83 55.69±19.39 13.87±28.79對(duì)照組 104 123.7±25.3 41.52±33.25 74.12±59.08 14.07±13.97貧血 26 100.7±35.9 52.89±29.95 87.70±83.39 33.49±30.13無貧血 78 131.3±19.6 37.73±32.28 69.59±48.05 7.60±14.03

2.2 相關(guān)分析 老年組Hepcidin與LPS和IL-6均顯著相關(guān)(P＜0.01，P＜0.05)。對(duì)照組Hepcidin與IL-6顯著相關(guān)(P＜0.05)。見表2。

表2 各組相關(guān)分析結(jié)果

3 討論

慢性病貧血又名炎癥性貧血，是由慢性感染、炎癥、惡性腫瘤和自身免疫性疾病等所引起，臨床上以低血清鐵、低血清轉(zhuǎn)鐵蛋白、低轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度和高血清鐵蛋白為特征〔1〕，是缺鐵性貧血以外的第二個(gè)常見的貧血，并由Hepcidin所介導(dǎo)〔2〕。國(guó)外大量的研究資料表明許多炎癥介質(zhì)因子參與了Hepcidin的表達(dá)以及調(diào)節(jié)鐵代謝的過程，炎癥介質(zhì)因子和Hepcidin共同參與了慢性病貧血的發(fā)生和發(fā)展〔1〕。Sasu等〔3〕認(rèn)為 Hepcidin濃度與癌性貧血患者的炎癥標(biāo)志物相關(guān)，是炎癥性貧血的診斷和判斷治療療效的有效指標(biāo)，是一個(gè)鐵轉(zhuǎn)運(yùn)的負(fù)性調(diào)節(jié)劑〔4〕。

本文結(jié)果表明癌性貧血患者的血清Hepcidin、LPS和IL-6要明顯高于無貧血的患者，我們進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)Hepcidin與LPS和IL-6均呈正相關(guān)關(guān)系，與文獻(xiàn)報(bào)道相一致，如Hohaus等〔5〕報(bào)道霍奇金淋巴瘤患者中Hepcidin表達(dá)與IL-6呈顯著的正相關(guān)(P＜0.001)，Igor等〔6〕則發(fā)現(xiàn)37例慢性病貧血中Hepcidin和IL-6與對(duì)照組和缺鐵性貧血比較均明顯增高，并且Hepcidin是由LPS和IL-6所介導(dǎo)的，支持Kanda等〔7〕提出的在炎癥狀態(tài)下，貧血由IL-6介導(dǎo)的Hepcidin過度增多所引起的觀點(diǎn)。Kemna等〔8〕的研究表明Hepcidin是由LPS和IL-6所介導(dǎo)，LPS注射給人體后導(dǎo)致IL-6的升高，之后在3～4 h Hepcidin分泌達(dá)到高峰，Lee等〔9〕則通過體外細(xì)胞培養(yǎng)也證明了LPS誘導(dǎo)生成的IL-6上調(diào)Hepcidin基因表達(dá)。

慢性病貧血的原因很多，諸如失血、營(yíng)養(yǎng)不良、溶血、促紅細(xì)胞生成素生成減少或相對(duì)分泌不足和紅系祖細(xì)胞對(duì)其反應(yīng)降低等等，但鐵代謝的異常也是一個(gè)重要的因素。從我們的研究結(jié)果和國(guó)外文獻(xiàn)資料來看，癌癥患者的LPS異常增高導(dǎo)致了IL-6的分泌增多，繼而誘導(dǎo)Hepcidin的增多。而Hepcidin的異常增多引起鐵代謝的異常變化，無論是通過內(nèi)分泌機(jī)制還是通過體循環(huán)，都是將鐵留在儲(chǔ)鐵細(xì)胞中并阻止腸道鐵的吸收，因而血清鐵降低、轉(zhuǎn)鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度降低，造成鐵對(duì)紅系生成的限制，進(jìn)而網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)鐵的增加和血清鐵蛋白的增多。一系列的鐵代謝改變引起機(jī)體鐵的失利用，因而導(dǎo)致發(fā)生貧血。

慢性病貧血的發(fā)生中還有許多其他炎癥介質(zhì)細(xì)胞因子的參與，我們下一步將較全面地研究IL-1、IL-10、TNF和IFN等在癌癥貧血患者中的表達(dá)特點(diǎn)及其與Hepcidin的關(guān)系，以期進(jìn)一步深入探討Hepcidin在癌性貧血的發(fā)生發(fā)展中的真正意義。

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4 Guidi GC，Lechi S.Advancements in anemias related to chronic condition〔J〕.Clin Chem Lab Med，2010;48(9):1217-26.

5 Hohaus S，Massini G，Giachelia M，et al.Anemia in Hodgkin's lymphoma:the role of interleukin-6 and hepcidin〔J〕.J Clin Oncol，2010;28(15):2538-43.

6 Igor Theurl，Veren M，Markus S，et al.Dysregulaed monocyte iron homeostasis and erythropoietin formation in patientswith anemia of chronic disease〔J〕.Blood，2006;107(10):4142-8.

7 Kanda J，Uchiyama T，Tomosugi N，et al.Oncostatin M and leukemia inhibitory factor increase hepcidin expressin in hepatoma cell lines〔J〕.Int JHematol，2009;90(5):545-52.

8 Kemna E，Pickkers P，Nemeh E，et al.Time-course analysis of hepcidin，serum iron，and plasma cytokine levels inmuman injected with LPS〔J〕.Blood，2005;106(5):1864-6.

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R730.45

A

1005-9202(2012)16-3418-02;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.16.027

蘇州市2010年科技計(jì)劃項(xiàng)目(No.SYSD2010082)

潘湘濤(1963-)，男，教授，博士，主要從事血液腫瘤的基礎(chǔ)與臨床研究。

〔2011-02-28收稿 2011-06-10修回〕

(編輯 曹夢(mèng)園)