晚期糖基化終末產物裂解劑對糖尿病大鼠心血管系統的保護作用

劉雪琴 (濟源職業技術學院，河南 濟源 459000)

晚期糖基化終末產物裂解劑對糖尿病大鼠心血管系統的保護作用

劉雪琴 (濟源職業技術學院，河南 濟源 459000)

目的分析晚期糖基化終末產物(AGEs)裂解劑C36對糖尿病(DM)大鼠心血管系統的保護作用。方法雄性Wistar大鼠60只，分為正常組、模型組和C36各劑量組(C1組、C2組、C3組和C4組)6組，對大鼠心功能指標進行比較。結果C4組舒張壓明顯低于正常組和模型組(P＜0.05);模型組和各劑量組心率、心輸出量明顯低正常組(P＜0.05);模型組、C1組、C3組和C4組心指數明顯低于正常組(P＜0.05);C1組、C3組和C4組心指數明顯高于模型組(P＜0.05);模型組總外周阻力明顯低于其他各組(P＜0.05);正常組總外周阻力指數明顯低于其他各組(P＜0.05);各劑量組總外周阻力指數明顯低模型組(P＜0.05);模型組、C2組、C3組和C4組系統動脈順應性低于正常組(P＜0.05);各劑量組系統動脈順應性高于模型組(P＜0.05);模型組心臟臟體系數明顯高于正常組(P＜0.05);C3組心臟臟體系數明顯低于模型組(P＜0.05);模型組和各劑量組心室、左心室及兩側腎臟臟體系數明顯高于正常組(P＜0.05)。結論AGEs裂解劑對DM大鼠心血管系統有良好的保護作用。

晚期糖基化終末化產物(AGEs);裂解劑;糖尿病

心血管疾病是老年糖尿病(DM)患者最突出的并發癥，是致死亡率上升和生活質量低的重要原因。DM本質上是一種障礙性高血糖癥，其并發癥是本病致死的主要原因，如血管僵硬和心功能不全等。晚期糖基化終末化產物(AGEs)累積是引起并發癥的主要原因之一〔1，2〕。本文觀察 AGEs裂解劑 C36對DM大鼠心血管系統的保護作用。

1 資料與方法

1.1 基本材料 雄性Wistar大鼠60只，體重343～446 g，購于醫學科學動物實驗中心，經檢測均合格。C36(3－benzyloxycarbonylmethyl－4－methyl－thiazol－3－ium bromide)是一種裂解 AGEs的化合物(由沈陽藥科大學提供)。

1.2 DM大鼠模型建立方法與給藥方法 隨機選取10只為正常組(健康對照)，其余50只制作DM模型，隔夜禁食、但不禁水后，采用腹腔給藥方法進行鏈脲佐菌素(STZ)70 mg/kg快速注射，STZ購于北京博愛科貿有限公司，利用血糖儀測量其血糖水平，將血糖水平超過15 mmol/L的大鼠繼續上述給藥方式飼養，期間可正常飲食，并保證足夠飲水量，同時避免使用胰島素等降糖藥物，維持DM大鼠模型2 w。將50只DM大鼠模型，每組10只，隨機分為模型組，C1組:C36 49.4 mg/kg組、C2組:C36 8.7 mg/kg組、C3組:C36 17.6 mg/kg組、C4組:C36 35.4 mg/kg組。各劑量組每日進行一次給藥，正常組和模型組注射等劑量生理鹽水連續4 w。所有大鼠于給藥后采用無創尾動脈血壓測量分析系統〔3〕，進行血壓和心率測量;給藥4 w后經腹腔注射戊巴比妥鈉麻醉，氣管切開插管，開胸，分離主動脈，套以合適的脈沖多普勒探頭，連于生理記錄儀上進行血流動力學參數測量〔4〕;最后將全部大鼠斷頸處死，解剖取出臟器，測量臟體系數 =(臟器/體重) ×1 000〔5〕。

1.3 統計學分析 采用SPSS11.0統計學軟件，數據用±s表示，組間對比用t檢驗。

2 結果

2.1 各組大鼠體重及心功能指標比較 模型組和各劑量組體重、心率明顯低于正常組(P＜0.05);C4組舒張壓明顯低于正常組和模型組(P＜0.05)(表1)。

2.2 給藥后各組心功能指標比較 模型組和各劑量組心輸出量明顯低正常組(P＜0.05);模型組、C1組、C3組和C4組心指數明顯低于正常組(P＜0.05);C1組、C3組和C4組心指數明顯高于模型組(P＜0.05);模型組總外周阻力明顯低于其他各組(P＜0.05);正常組總外周阻力指數明顯低于其他各組(P＜0.05);C1組、C2組、C3組和C4組總外周阻力指數明顯低于模型組(P＜0.05);模型組、C2組、C3組和C4組系統動脈順應性低于正常組(P＜0.05);C1組、C2組、C3組和C4組系統動脈順應性高于模型組(P＜0.05)(表2)。

表1 各組大鼠體重及心功能指標變化(n=10，±s)

表1 各組大鼠體重及心功能指標變化(n=10，±s)

與正常組比較:1)P＜0.05;與模型組比較:2)P＜0.05;下表同

組別 體重(g) 收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)心率(次/min)正常組446±28 104.7±11.6 73.5±12.1 342.7±19.5模型組 345±241) 98.9±10.2 75.4±13.6 271.8±36.41)C1組 353±181) 98.7±8.6 68.7±9.5 269.8±18.61)C2組 346±241) 106.6±11.8 67.9±13.5 264.8±24.61)C3組 364±191) 107.6±13.9 71.6±16.8 281.6±30.81)C4組 343±291) 98.7±12.4 59.4±15.71)2)259.3±33.71)

2.3 各組大鼠心臟及腎臟臟體系數比較 模型組和各劑量組心臟臟體系數明顯高于正常組(P＜0.05);C3組心臟臟體系數明顯低于模型組(P＜0.05);模型組和各劑量組心室、左心室及兩側腎臟臟體系數明顯高于正常組，差異有統計學意義(P＜0.05)(表3)。

表2 給藥4 w后各項心功能指標變化情況(n=10，±s)

表2 給藥4 w后各項心功能指標變化情況(n=10，±s)

組別 心輸出量(ml/min)心指數(ml·min －1·cm －2)總外周阻力(dyne·sec－1·cm －5·10 －3)總外周阻力指數(dyne·s－1·cm －3)系統動脈順應性(10 －3·ml－1·kPa－1)正常組 123.5±19.7 0.216±0.039 82.9±21.5 144.5±31.9 13.4±3.5模型組 59.4±6.81) 0.133±0.0151) 108.5±18.41) 239.5±18.71) 5.8±0.91)C1組 81.5±8.71) 0.188±0.0221)2) 79.5±12.32) 178.5±34.11)2) 10.1±4.12)C2組 84.1±12.91) 0.198±0.0332) 78.4±18.72) 181.6±52.41)2) 9.5±1.31)2)C3組 78.9±9.81) 0.186±0.0211)2) 86.9±22.42) 197.1±55.41)2) 8.1±1.51)2)C4組 76.9±10.11) 0.187±0.0121)2) 77.1±18.72) 178.5±46.51)2) 7.9±1.31)2)

表3 各組心臟、心室及腎臟臟體系數對比(n=10，±s，‰)

表3 各組心臟、心室及腎臟臟體系數對比(n=10，±s，‰)

組別 心臟 心室 左心室 左腎臟 右腎臟正常組 2.50±0.09 2.24±0.06 1.77±0.07 2.59±0.13 2.68±0.14模型組 3.48±0.361) 3.05±0.281) 2.44±0.251) 5.16±0.271) 5.19±0.291)C1組 3.37±0.181) 2.96±0.151) 2.29±0.111) 4.98±0.241) 5.04±0.201)C2組 3.44±0.191) 2.98±0.151) 2.27±0.091) 5.23±0.441) 5.34±0.381)C3組 3.15±0.181)2) 3.00±0.161) 2.38±0.111) 5.14±0.391) 5.28±0.381)C4組 3.43±0.201) 3.01±0.151) 2.35±0.171) 5.06±0.341) 5.18±0.291)

3 討論

AGEs與血管內皮晚期糖基化終產物受體(RAGE)結合，刺激活性氧(ROS)生成，血管內皮細胞凋亡、脫落，內皮細胞損傷，低密度脂蛋白沉積于損傷部位，導致微血管玻璃樣變〔6〕。AGEs主要通過以下三方面途徑進入體內并引起病理生理學變化:①AGEs對大鼠體內的外基質蛋白細胞進行了改變，即玻璃黏連蛋白或層黏連蛋白進行性質方面的改變，從而改變其組織結構方面的功能。②利用特異細胞與AGEs受體間相互作用，對細胞外信號進行激活，增加炎性細胞因素表達，使得纖維化生長因子得到充分釋放，最后氧化應激損傷隨之而產生。③在使用AGEs裂解劑的同時，利用中間產物高活性可對組織蛋白功能直接進行改變，比如AGEs與血漿密度較低的蛋白質進行共價耦聯后便可引起新的密度較低的糖基化脂蛋白產生，從而增加動脈壁膠原的產生及低密度脂蛋白(LDL)氧化率，對巨噬細胞產生誘導作用使多種細胞因子得到釋放，引起動脈粥樣硬化癥狀加重。AGEs可引起多種疾病發生，尤其是在心血管系統方面，AGEs的影響更嚴重。AGEs產生會引起血管硬化〔7〕、心肌硬化等癥狀出現，導致患者內皮細胞功能紊亂及心血管系統功能失調等。本研究顯示通過注射C36可明顯改善大鼠心輸出量、心指數、外周阻力和動脈順應性等指標都有明顯改善。AGEs在腎衰竭患者動脈粥樣硬化發生、發展中起重要作用?？扇苄匀薃GEs受體胞外段－IgG Fc(sRAGE－IgG Fc)融合蛋白對DM大鼠腎臟有保護作用〔8〕，可見AGEs對大鼠腎臟有明顯影響，與本研究結果一致。綜上，C36對于AGEs的損傷有一定抑制作用。

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R587.1

A

1005-9202(2012)16-3477-02;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.16.060

劉雪琴(1973－)，女，碩士，講師，主要從事生物學研究。

〔2011－10－19 收稿 2012－01－17 修回〕

(編輯 袁左鳴/張 慧)