多種核苷(酸)類似物單藥和聯合用藥治療失代償期乙型肝炎肝硬化的對比研究

楊靜 范惠珍

多種核苷(酸)類似物單藥和聯合用藥治療失代償期乙型肝炎肝硬化的對比研究

楊靜 范惠珍

目的 比較恩替卡韋(ETV)、阿德福韋酯(ADV)、拉米夫定(LAM)單藥或聯合用藥治療失代償期乙肝肝硬化的臨床療效。方法 失代償期乙肝肝硬化患者120例，隨機分為A、B、C、D共4組，分別口服ETV、ADV、LAM聯合ADV、對照組。治療48周，檢測治療前后HBV DNA、肝功能、Child－Pugh評分。結果 4組患者基線無統計學差異，具有可比性(P＞0.05)。4組患者治療前后HBV DNA、ALT、AST、TBIL、Child－Pugh評分下降，白蛋白、PTA上升，A、B、C組治療前后比較差異有統計學意義(P＜0.05)，D組差異無統計學意義(P＞0.05)。48周時，HBV DNA水平、ALT、AST、TBIL、Child－Pugh評分降低，白蛋白升高，HBV DNA陰轉率比較，A、C組差異無統計學意義(P＞0.05)，均優于B組(P＜0.05)。結論 ETV、ADV、LAM單藥或聯合用藥治療失代償期乙肝肝硬化能抑制病毒，改善肝功能，安全性好。治療48周，ETV、LAM聯合ADV治療療效相似，均優于單用ADV。

恩替卡韋; 拉米夫定; 阿德福韋酯; 乙肝; 肝硬化

乙肝病毒復制是乙肝肝硬化病情進展的根本原因，長期抗病毒治療面臨耐藥。失代償期肝硬化患者應選擇強效且低耐藥的核苷(酸)類似物。有資料［1］證實，拉米夫定(LAM)能治療失代償期肝硬化，但長期用藥耐藥變異率高。由于核苷(酸)類似物多種單藥和聯合用藥報道不多，筆者進行了ETV、ADV、LAM聯合ADV、對照組的頭對頭的前瞻性研究，以評價三者療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年9月～2010年10月在筆者所在醫院消化科門診或住院的失代償期乙型肝炎肝硬化患者，診斷符合2005年《慢性乙型肝炎防治指南》中的診斷標準［2］，HBV DNA≥500 IU/ml，除外原發性肝癌及其他原因(酒精性、免疫性、代謝性及其他病毒感染)引起的肝硬化，治療前未進行抗病毒治療，隨機分4組。4組患者在年齡、性別、基線HBV DNA水平、Child－Pugh評分及HBeAg陽性率差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。120例患者，其中男83例，女37例，年齡(50.7±11.3)歲。

1.2 方法 本研究遵守倫理學準則，得到醫院倫理委員會的批準，患者簽署知情同意書后，120例患者按隨機數字表法隨機分為4組，每組30人，A組服用ETV 0.5 mg/d(博路定，百時美施貴寶公司)，B組服用ADV 10 mg/d(名正，江蘇正大天晴藥業股份有限公司)，C組服用LAM 100 mg/d(賀普丁，葛蘭素史克公司)聯合ADV 10 mg/d，D組對照組，療程48周，4組均給予保肝、對癥治療。

檢測方法:HBV DNA采用實時熒光定量PCR檢測(美國ABI公司的ABI7300型熒光定量PCR儀，試劑由達因基因公司提供)。HBV DNA低于檢測下限為＜500 IU/ml;HBV標志物檢測采用酶聯免疫吸附試驗，試劑購自中山生物工程有限公司;生化指標采用美國Beckman全自動生化分析儀及配套試劑。

1.3 觀察指標 觀察所有患者治療48周前后HBV DNA水平、HBV標志物、生化指標、Child－Pugh評分。

1.4 統計學處理 用SPSS 16.0統計學軟件包對數據進行處理，計量資料以均數±標準差()表示，兩組間比較用t檢驗，多組間比較用方差分析，率的比較采用卡方檢驗或Fisher確切概率，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 4組治療48周前后指標的變化情況 治療48周，ALT、AST、TBIL、HBV DNA、Child－ Pugh 明顯下降，ALB、PTA 升高，A、B、C組治療前后比較，差異均有統計學意義(P＜0.05)，D組差異無統計學意義(P＞0.05)。3組兩兩比較(LSD 法)，48 周時，ALT、AST、TBIL、HBV DNA、Child － Pugh明顯下降，ALB升高，A、C組差異無統計學意義(P＞0.05);A與B組，C與B組差異均有統計學意義(P＜0.05)。治療48周，PTA在抗病毒3組中差異無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 三組患者治療48周各項指標變化情況()

表1 三組患者治療48周各項指標變化情況()

組別 時間AST(U/L)評分A 基線 78.21±18.18 88.20±14.70 89.50±30.01 29.65±ALT(U/L)TBIL(μmol/L)ALB(g/L)PTA(%)HBV DNA水平(log 10 IU/ml)Child－Pugh 1.07 56.13±4.20 5.57±1.32 9.01±0.35 48周 24.47±9.56 33.73±7.89 31.38±3.86 36.25±0.94 79.56±21.90 2.71±0.08 5.93±0.29 B 基線 71.70±17.52 73.63±6.89 75.62±5.29 30.07±0.90 54.51±3.99 5.41±1.01 8.77±0.62 48周 40.10±10.27 47.23±10.32 47.66±12.90 32.92±1.46 74.30±4.08 3.04±0.51 6.93±2.49 C 基線 84.20±25.61 91.60±18.39 73.37±14.02 28.45±0.94 51.96±3.32 5.92±1.30 9.47±0.38 48周 29.50±3.98 35.73±4.67 35.81±16.1 34.97±0.97 69.26±3.97 2.80±0.30 6.32±0.21 D 基線 79.96±21.44 86.85±10.32 68.37±14.02 29.45±0.94 57.62±9.32 5.02±1.56 8.65±1.88 48周 55.79±12.53 64.93±12.24 50.81±12.1 30.06±0.97 60.56±5.68 4.54±1.68 9.20±1.40

2.2 治療48周，ETV、ADV、聯合組、對照組的HBV DNA低于檢測下限分別為93.3%、60.0%、90.0%、13.3%，抗病毒組明顯高于對照組(P＜0.05)，ETV組和聯合組HBV DNA陰轉率相似(P＞0.05)，且均高于ADV組(P＜0.05)。

2.3 并發癥及預后 4組死亡例數分別為0、2、1、3例。ETV組發生消化道出血、腹膜炎、肝性腦病、原發性肝癌例數分別為3、4、0、0 例，ADV 組為3、5、2、1 例，聯合組為 4、5、2、0 例，對照組為 6、8、3、3 例。

2.4 不良反應和病毒變異 治療48周，抗病毒3組均未發現與抗病毒藥物有關的明顯不良反應，無病毒耐藥發生。

3 討論

乙肝病毒復制的特點是乙肝病毒的cccDNA作為自身復制的模板，在受感染個體中持續存在，肝細胞炎癥不斷發展，肝纖維化不斷進展，最終發展至肝硬化失代償期。肝硬化失代償期肝功能下降，多伴有并發癥，需終身抗病毒治療［3，4］，而長期使用核苷(酸)類似物面臨的問題就是耐藥，因此，應選用強效低耐藥的藥物。單藥成本低，不良反應少，聯合用藥多使用無交叉耐藥的LAM和ADV，但成本和藥物不良反應增加［5］。單藥還是聯合，孰優孰劣，尚無定論。

本研究顯示，抗病毒的3組治療前后比較，HBV DNA得到抑制，肝功能恢復，Child－Pugh評分降低，延緩病情的進展，使患者生存質量改善。對照組經內科對癥、支持治療，各項指標雖有改善，但治療48周前后差異無統計學意義(P＞0.05)，這也證實抗病毒性治療的必要性和重要性。

ETV為鳥嘌呤核苷酸類似物，能選擇性抑制HBV DNA多聚酶的啟動，進而抑制前基因組mRNA逆轉錄負鏈及正鏈的合成，具有很強的抗病毒作用，耐藥率極低，5年耐藥率僅為1.2%。LAM最早應用于臨床，但耐藥率高，5年累積耐藥達70%。失代償期乙肝肝硬化患者一旦耐藥，肝臟疾病進展，甚至出現肝衰竭至死亡，還影響后續的治療。LAM與ADV聯用，耐藥減少。48周時，ETV、聯合組絕大多數達到HBV DNA陰性，ADV組HBV DNA水平降至103水平，對照組有輕微自發下降趨勢。本研究比較了3種抗病毒方案的療效，顯示治療 48周，在 ALT、AST、TBIL、HBV DNA 水平下降，ALB上升，ETV組和聯合組療效相似，且均優于單用ADV，遠期的療效尚需擴大樣本量和長期隨訪。治療過程中，無病毒變異，說明3種方案耐藥率低，其遠期耐藥情況尚需進一步觀察。無不良反應，顯示耐受性好，使用安全。

［1］Liaw YF，Sung JY，Chow WC，et al．Lamivudine for patients with chronic hepatitis and advanced liver disease［J］．N Engl J Med，2004，351(15):1521 －1531．

［2］中華醫學會肝病學分會、中華醫學會感染病學分會．慢性乙型肝炎防治指南［J］．中華傳染病雜志，2005，23(12):421 －431．

［3］Keeffe EB，Dieterich DT，Han SB，et al．A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States:2008 Update［J］．Clin Gastroenterol Hepatol，2008，6(12):1315－1347．

［4］ European Association For The Study Of The Liver．EASL Clinical Practice Guidelines:management of chronic hepatitis B［J］．J Hepatol，2009，50(2):227 －242．

［5］Carey I，Harrison PM．Monotherapy versus combination therapy for the treatment of chronic hepatitis B［J］．Expert Opin Investig Drugs，2009，18(11):1655 －1666．

Comparison of efficacy of nucleot(s)ide analogues in patients with hepatitis B virus－induced decompensated cirrhosis

YANG Jing，FAN Hui－ zhen．The People's Hospital of Yichun City in Jiangxi Province，Yichun 336000，China

Objective To analyze the efficacy of nucleot(s)ide analogues including lamivudine，adefovir，entecavir in treatment of patients with HBV －induced decompensated cirrhosis．Methods 120 cases of HBV －induced decompensated cirrhosis were randomly divided into four groups．HBV DNA，liver function and Child － Pugh scores were observed at different time points．Results The baseline characteristics of the groups were comparable by age，gender，Child－Pugh scores and HBV DNA levels(P ＞0.05)．After 48 weeks therapy，the HBV DNA，ALT，AST，TBIL，Child－Pugh scores，ALB and PTA had significant improvement compared with baseline values in the A，B and C groups(P＜0.05)and had no improvement in group D．The differences of the mean level of HBV DNA，ALT，AST，TBIL，Child－Pugh scores，ALB and the rates of undetectable HBV DNA were statistically significant between the group A and group B，group B and C，respectively．There was no significant difference between the group A and C．Conclusion Nucleot(s)ide analogues results in suppression of HBV and improvement of liver function and Child－Pugh score in the patients with decompensated cirrhosis．The efficacy of ETV and combination therapy is similar after 48 weeks therapy and they have an advantage over ADV monotherapy，respectively．

Entecavir; Adefovir; Lamivudine; Hepatitis B virus; Decompensated hepatic cirrhosis

10.3969/j.issn.1674－4985.2012.03.001

江西宜春市科技局(編號:JXYC2010KSA010)

336000江西省宜春市人民醫院

楊靜

2011－12－12)

(本文編輯:王宇)