子宮單發與多發肌瘤雌、孕激素受體表達差異

梁明珠 祁秀娟

1.青島大學醫學院附屬醫院婦產科，山東青島266003；2.山東省蓬萊市人民醫院婦產科，山東蓬萊 265600

近年來，子宮肌瘤的發病率呈逐年上升的趨勢，但其病因、發病機制至今尚未完全明了。目前認為子宮肌瘤是一種激素依賴性良性腫瘤，在子宮肌瘤生長過程中，雌、孕激素的細胞作用主要為誘導轉錄、合成調節、分化蛋白質，而這一作用發生是雌、孕激素通過靶器官內的雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptors，PR）才能起作用，因此ER、PR和子宮肌瘤關系的研究成為關鍵。根據子宮肌瘤與子宮肌壁的關系分肌壁間肌瘤、漿膜下肌瘤、黏膜下肌瘤。各種類型肌瘤同時發生在一個子宮為多發性子宮肌瘤。臨床上子宮多發肌瘤較單發肌瘤常見。分子生物學研究結果提示，子宮肌瘤是由單克隆平滑肌細胞增殖而成；多發子宮肌瘤是由不同克隆細胞形成。本研究旨在通過檢測子宮多發、單發肌瘤組織與周圍正常肌組織中ER、PR在增殖期及分泌期的表達差異，試圖探討單發與多發肌瘤發病機制與治療對策，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年1～12月在筆者所在醫院行子宮肌瘤手術患者96例，年齡40～50歲，子宮單發肌瘤患者平均年齡（45.6±3.2）歲，多發肌瘤患者平均年齡（45.3±3.7）歲，月經規律，無絕經，術前6個月內未服用激素類藥物，無其他疾病史。手術時間選擇：增殖期中期、分泌期中期。術后病理診斷：子宮平滑肌瘤，其中子宮多發肌瘤增殖期25例，分泌期25例；子宮單發肌瘤增殖期23例，分泌期23例。

1.2 方法

1.2.1 取材 所有患者均是手術后立即取子宮肌瘤組織及周圍正常肌組織各1塊，約1 cm×1 cm×1 cm，經10%多聚甲醛固定，常規脫水后石蠟包埋，連續切片備用。

1.2.2 鏈霉素蛋白-過氧化物酶（sp）免疫組化學法 按試劑盒（ER11302611，PR11305001，北京中杉生物試劑公司）說明書操作。

1.2.3 判定標準 顯微鏡（日本Olympus）下觀察每份標本。結果判定采用免疫組織化學評分（H-score）法[1]。隨機選擇5個高倍鏡視野（×200），每個視野計數100個細胞中的陽性細胞數，取平均結果得出陽性細胞百分率。以I代表染色深淺，共0～3分：0分為不著色；1分為著色淺、呈淡黃色；2分為中度著色、呈深黃色；3分為著色深、呈棕色或深棕色。Pi代表每一著色程度細胞所占比例為0%～100%。H-score=ΣPi（I+1），滿分為4分。

表1 ER、PR在增殖期、分泌期的多發、單發子宮肌瘤組織與周圍正常子宮肌層組織中的表達（x ± s）

1.3 統計學處理

采用SPSS17.0軟件對數據進行統計學分析，各組數據分別以（x ± s）表示，兩獨立樣本行t檢驗（雙側），P＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

ER、PR在子宮多發肌瘤、單發肌瘤及周圍正常肌層中表達情況，見表1。子宮多發、單發肌瘤組織的ER、PR表達明顯高于周圍正常肌組織，差異有統計學意義（P＜0.05）；子宮多發肌瘤組織的ER、PR表達水平均明顯高于子宮單發肌瘤，差異有統計學意義（P＜0.05）。

3 討論

子宮肌瘤好發于生育期女性，在妊娠期隨著妊娠周數增加，子宮肌瘤也隨著增長，而絕經后女性子宮肌瘤會縮小，這說明激素對子宮肌瘤的生長起著舉足輕重的作用。近年來雌、孕激素與子宮肌瘤關系研究較深入。國外研究表明，培養的子宮肌瘤細胞中單獨加入雌激素、孕激素后均可促進肌瘤細胞的生長，而對培養的子宮平滑肌細胞加入雌激素后，細胞開始出現增殖，增殖細胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）的表達增強，加入孕激素并無此現象。由此可推測E2首先與子宮肌瘤細胞的ER結合，后誘導肌瘤細胞的表皮生長因子受體（EGF-R）的表達，再促進PCNA的表達，而孕激素也是首先與PR結合，誘導肌瘤細胞產生大量的上皮生長因子 EGF樣蛋白，再促進肌瘤細胞的增殖，所以雌、孕激素共同作用才能促進肌瘤細胞的增殖。

子宮肌瘤患者血液中雌二醇、孕激素水平較未患子宮肌瘤者并沒有增加，說明雌、孕激素促肌瘤生長的作用是靶器官局部對性激素反應性增強。北京大學人民醫院利用分子生物學技術，發現肌瘤組織比周圍正常肌組織孕激素受體mRNA及其表達蛋白均有增加，說明孕激素對肌瘤局部生物學效應較其周圍正常肌層作用強，細胞內轉錄活化作用強，提示孕激素增強肌瘤增生活性的機制可能是通過局部受體表達增強來實現的。

ER、PR均是可溶性大分子糖蛋白，分別能識別特異性的雌、孕激素及其類似物，并與之結合。雌、孕激素對靶器官作用強弱通常與靶組織內ER、PR水平高低有關。許多研究證明子宮肌瘤內ERmRNA、PRmRNA及其表達蛋白均高于周圍肌層組織，相應的ER、PR含量也高于其周圍正常肌層組織[2-4]。應用促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）治療后的子宮肌瘤中ER、PR的表達明顯下降，說明子宮肌瘤的生長與ER、PR的水平有關。Ichmura等[5]利用針取活檢標本作連續監測后得出：平滑肌瘤細胞中PR含量與子宮肌瘤的生長密切相關，而ER的含量卻無此相關性，認為PR對子宮肌瘤生長的作用強于ER。但Lessl等[6]指出：同正常子宮肌組織相比，子宮肌瘤ER、PR的表達水平并沒有發生變化，從而認為ER、PR在子宮肌瘤發生中的作用不大。本研究通過采用免疫組化法測定ER、PR在子宮多發肌瘤、單發肌瘤與周圍正常肌層組織周期變化表達情況，結果顯示：（1）無論在增殖期還是分泌期，子宮多發、單發肌瘤組織的ER、PR表達水平明顯高于周圍正常肌組織，說明子宮肌瘤能結合大量的ER、PR，從而使子宮肌瘤局部呈高激素狀態，進而刺激子宮肌瘤細胞的不斷分裂增生，使肌瘤體積增大。（2）雌、孕激素對靶器官作用強弱通常與靶組織內ER、PR水平高低有關。本研究顯示無論在增殖期還是分泌期，子宮多發肌瘤組織的ER、PR表達水平均明顯高于子宮單發肌瘤。說明在體內激素水平相同時，由于子宮多發肌瘤表達ER、PR高于單發肌瘤，多發肌瘤對激素反應性強于單發肌瘤，因此多發肌瘤增殖較單發肌瘤快。

子宮肌瘤的發病原因、機制較為復雜，目前雖然有較深入研究，但卻沒有突破性進展。對患子宮肌瘤且年齡＜45歲、月經無明顯改變、肌瘤較小的患者，應注重保留子宮的問題。治療子宮肌瘤藥物仍以激素類藥物為主如GnRH-a和米非司酮。研究顯示，子宮多發肌瘤較單發肌瘤ER、PR表達水平高，對子宮單發、多發肌瘤患者，應用激素類藥物或抑制劑時不能統一用量，可能子宮多發肌瘤需要藥量較單發肌瘤要大一些，盡量減慢或抑制子宮肌瘤生長，從而使患者免受手術之苦。

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