雷替曲塞等化療藥物低劑量動脈灌注治療胃癌術后并發惡性腸梗阻

王詠梅,王革芳,吳成利,姜程遠,陸海洲,徐 蕾,周善黎

(解放軍第85醫院腫瘤科,上海,200052)

胃癌是當今世界上嚴重危害人類健康的惡性腫瘤之一,我國屬胃癌高發國家,其死亡率占各種惡性腫瘤之首。我國新發現病例中進展期胃癌占90%,術后5年生存率即便是獲得根治切除的患者,也僅為30%左右,絕大多數患者死于胃癌的復發和轉移[1],其中腹膜轉移最常見,治療很困難。對于腹膜轉移形成腸梗阻者,外科姑息性手術和內科治療的療效均不理想。本研究采取雷替曲塞等化療藥物聯合,小劑量介人性動脈灌注化療,結果顯示副作用小,腸梗阻緩解率高,能夠明顯延長生命,提高生活質量。現報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

2010年6月～2011年12月84例胃癌術后并發惡性腸梗阻患者隨機分為介入治療組和內科對照組各42例,介入組男22例,女20例,年齡30～84歲,中位年齡61歲。患者均為經手術切除的原發胃癌,病理診斷提示:高分化腺癌6例,中分化腺癌7例,低分化腺癌18例,印戒細胞癌11例。術后復發時間為3個月～3.5年。復發后均有不同程度的腹脹、腹痛表現,伴惡心、排氣、排便減少或消失,立臥位腹部平片示腸淤積和不完全性小腸梗阻表現。其中25例伴有明顯腹水。對照組男21例,女21例,年齡30～83歲,中位年齡60歲,亦為胃癌切除術后伴腸梗阻患者,23例伴有腹水,病理類型:高分化腺癌7例,中分化腺癌6例,低分化腺癌19例,印戒細胞癌10例。

1.2 方法

介入治療組均采用Seldinger法經股動脈,插人血管鞘,并在導絲引導下置入RH導管,分別將導管插入腹腔動脈和腸系膜上動脈注入化療藥物,采用藥物為注射用雷替曲塞(南京正大天晴,商品名賽維健,國藥準字H20090325)2 mg,奧沙利鉑50～100 mg,多西他賽20～40mg。用生理鹽水(奧沙利鉑用5%葡萄糖水)稀釋后一次性注入,其中腸系膜上動脈注入化療藥物總量的1/ 2-2/3,術后穿刺點壓迫5～10 min,用彈力繃帶或動脈壓迫止血器加壓包扎,平臥6～12 h。術前18 h及1 h分別靜脈給予地塞米松10 mg,術后1 h內用第1代頭孢菌素預防感染1次,術前半小時靜脈滴注氨磷汀0.4 g作為細胞保護劑,術后靜脈補液3 d。術后1周復查血常規、肝、腎功能及腹部立位X片。介入化療周期為每3～5周1次。42例患者至少介人化療1次,最多7次。對照組給予常規內科姑息治療,包括奧曲肽的使用。

腸梗阻觀察的項目:治療后腹痛、腹脹的程度;每天嘔吐的次數;首次用藥至肛門恢復排氣、排便的時間;每周或治療有效后復查立位腹部平片。

1.3 評定標準

1.3.1 腸梗阻緩解標準:治愈(CR):腹痛、腹脹及嘔吐消失,腹部腸型、蠕動波及壓痛消失,氣過水聲或金屬音消失,立位腹部平片示脹氣腸袢和氣液平明顯減少或消失。好轉(PR):臨床癥狀明顯減輕,腸梗阻征象部分緩解。無效(PD):癥狀、體征等較用藥前無明顯改變,甚至惡化。有效率=(緩解例數+好轉例數)/總例數×100%[2]。不良反應按WHO標準分為0～Ⅳ度[3]。

1.3.2 腹水治療療效評定標準:參照WHO不可測量病灶療效評定標準。顯效:腹腔積液完全消失,癥狀消失持續1個月以上。有效:腹腔積液減少1/2以上,癥狀改善持續1個月以上。無效:治療后腹腔積液增多或減少不到1/2,癥狀無改善。1.3.3 生活質量(QOL)改善評定標準:分別采用KPS評分和ECOG評分標準評價,以治療后KPS增加≥10分為QOL改善,增加<10分為QOL穩定,KPS減少≥10分為QOL降低。

1.3.4 毒副反應評定標準:參照NCI CTC3.0版標準評價,將其分為0～Ⅳ級。

2 結 果

2.1 臨床療效

2.1.1 腸梗阻的療效及腸道通暢維持時間:介入治療組42例患者中,腸梗阻緩解24例,好轉10例,總有效率達到80.95%(34/42),對照組腸梗阻緩解10例,好轉8例,總有效率為42.85% (18/42),兩組腸梗阻的療效統計學差異非常顯著(經秩和檢驗,χ2=13.444,P<0.01)。兩組總有效率經χ2檢驗,統計學差異也非常顯著(χ2= 12.923,P<0.01)(見表1)。而且,介入治療組起效快,腸梗阻緩解者絕大部分在治療后1～2天內就恢復排氣和排便,均未超過3 d,5 d后仍未排氣排便者均治療無效,一般在出現排便后就開始進食流質,5 d左右就過渡到半流,其中有18例恢復普食。對照組起效慢,腸梗阻緩解者恢復排氣時間在2～6 d,恢復排便時間在2～8 d,因此開始進食流質的時間較治療組延遲3 d以上,過渡到半流的時間大都在10 d左右,10例中僅5人恢復普食。但一次介入治療維持通暢的時間在2～8周,絕大部分患者維持通暢的時間在3～4周,再次介入治療的復通率達90.5%(19/21),其中3例患者放棄再次介入治療。總通暢維持時間平均105.57±85.58天,超過3月以上的有13例患者,而對照組總通暢維持時間平均僅為(22.60 ±17.15)d,(P<0.01)。見表2。

介入治療組中有25例患者伴有腹水,經過動脈灌注化療后腹水消退顯效者11例,有效者8例,總有效率為76.0%;而對照組顯僅3例,有效7例,總有效率43.5%。兩組總有效差異革(P< 0.05)。

表1 介入治療腸梗阻臨床療效比較

表2 腸梗阻緩解時間比較(d)

2.2 生活質量

本介入治療組均為胃癌術后伴腹腔轉移的晚期患者,KPS評分僅(34.52±12.33)分,治療后上升至(47.38±15.46)分(P<0.01),而 ECOG評分則從治療前的(3.12±0.71)分降至治療后的(2.29±0.83)分(P<0.01)。42例患者通過KPS評分測評,生活質量改善者32例,穩定10例,降低2例。而對照組42例患者生活質量改善者僅17例,穩定9例,降低16例。兩組生活質量療效經秩和檢驗,差異顯著(P<0.01)。

2.3 毒副作用

治療組采用的是小劑量化療藥物動脈灌注療法,對骨髓的抑制作用較輕,白細胞減少和血紅蛋白下降的發生率分別為19.0%和23.8%,血小板無1例下降,肝腎肝功能損害的發生率7.1%和4.8%,且為Ⅰ、Ⅱ級,腹瀉的發生率為52. 4%。

2.4 生存時間比較

中位生存期治療組為5個月,對照組為3個月,采用log-rank法進行兩組間生存時間比較,治療組明顯高于對照組(P<0.01)。

3 討 論

3.1 腹腔轉移癌致腸梗阻的治療方法探討

腹腔轉移是胃癌復發最常見的形式,治療相當困難。目前胃癌分期中把有腹腔轉移視為遠處轉移(MI),是胃癌術后的常見死亡原因。腹腔轉移除引起腹脹、腹痛、腹水外,還會引起不完全性小腸梗阻。文獻報道胃癌術后腹腔轉移引起的惡性腸梗阻生存期非常短,一般不超過3個月,平均僅為2.3個月[4-5]。本研究中對照組經內科姑息治療的中位生存期也僅為3個月。外科采用腸段切除、腸造瘺、全腹膜切除等方法治療惡性腸梗阻,但療效不佳。介入治療方面自張性金屬支架植入的適應證有限,禁用于右半結腸和多節段小腸梗阻以及腹腔病變廣泛的患者。

本研究采用動脈插管介入性小劑量化療藥物灌注療法,對胃癌術后腹腔轉移導致的惡性腸梗阻和腹水的治療取得比較顯著的效果,腸梗阻緩解好轉率大大提高,達到80.95%,值得將其作為內科治療無效的胃癌術后惡性腸梗阻患者的首要嘗試手段。其治療特點是:①可以用于一般狀況較差,KPS評分低于60分的晚期及老年患者,本組患者的 KPS評分僅(34.52±12.33)分,60歲以上的老年患者占50%,有5例合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病,其中1例患有陳舊性心肌梗死,8例合并高血壓,但治療過程中和治療后均未出現心血管并發癥。這可能與化療藥劑量小,并在術前給予細胞保護劑氨磷汀有一定關系。氨磷汀是一種有機硫代磷酸化合物,能減低順泊、環磷酰胺及絲裂霉素等化療藥物的毒性[6]。②可用于一般內科治療無效的患者,包括用過奧曲肽治療的患者。③動脈灌注療法由于將化療藥物直接灌注入腸系膜上等動脈,通過導管選擇性地將藥物直接注入腫瘤的供血動脈,以達到提高腫瘤組織內的藥物濃度,增加藥物的抗腫瘤作用。同時也刺激了腸道的蠕動,因此出現腹瀉的患者比例相對較高,但有助于沉積于腸道的大便的排出。本方法治療惡性腸梗阻起效快,治療后恢復排氣、排便的時間較內科治療組大大縮短,一般灌注后第2天到第3天就開始排氣、排便,治療有效者在3～5天內就能進食流質和半流,50%的患者能恢復正常飲食,如治療后5天不能排氣排便,基本無效。④動脈灌注化療的最大優點是藥物不直接與腸管和腹膜接觸,不會造成腸壞死和腸穿孔,也不會像腹腔內局部直接化療那樣形成腹膜粘連,導致餅狀腹及包裹性腹腔積液,影響后續治療。患者由于腸梗阻和腹水癥狀的改善,恢復經口飲食,生活質量提高,生存期得到延長。

3.2 藥物的選擇及劑量探討

由于本組病例KPS評分低,有的還伴有中度以上貧血,無全身化療的指征,故我們在介入化療的藥物選擇方面不照搬國外的方案,而是根據藥物的作用機理和單藥的療效以及聯合使用的經驗進行新的嘗試。

雷替曲塞(Raltitrexed)屬于細胞毒抗癌藥物,通過抑制胸腺嘧啶合成酶(TS)及二氫葉酸還原酶起作用。它還能通過還原型葉酸甲氨蝶呤細胞膜載體被細胞主動攝取,進入細胞后能快速完全地被葉酸基聚谷氨酸合成酶代謝為一系列多聚谷氨酸類化合物。這些多聚谷氨酸類化合物是比雷替曲塞更強的TS抑制劑,從而抑制細胞DNA的合成,并且能在細胞內潴留,長時間發揮細胞毒作用。它的分布相半衰期為0.8～3 h,終末半衰期可達257 h[7]。而5-Fu是典型的時間依賴性抗代謝藥,主要作用于S期細胞,其半衰期很短,僅15～20 min,需要持續長時間輸注才能維持有效血藥濃度,持續作用于更多的S期腫瘤細胞,因此不適于動脈灌注。而雷替曲塞與5-Fu相比,除了其獨特的作用機制外,可以一次性短時間內輸注,因此本研究將其引入到動脈灌注化療中。國外的研究表明雷替曲塞聯合奧沙利鉑肝動脈灌注化療治療進展期直結腸癌是安全有效的[8],國內大型的臨床對照試驗[9]證實,雷替曲塞對比5 -Fu/CF聯合奧沙利鉑治療局部晚期或復發轉移性結直腸癌方案療效相當,毒性可以預測并處理,用藥方便,花費較少。本研究的結果證實其毒副作用低。

奧沙利鉑(LOHP)是繼順鉑之后的第3代鉑類抗腫瘤藥物,通過產生烷化結合物作用于DNA,從而抑制DNA的合成和復制,促進腫瘤細胞凋亡,其抗癌作用確切、廣譜,具有不同的耐藥機制,無腎毒性,骨髓抑制輕微。國外報道LOHP聯合希羅達一線治療晚期胃癌,有效率為63%,耐受性良好,3/4度以上非血液學毒性反應罕見[10]。多西他賽(TXT)是新一代紫杉類化療藥物,通過作用于微管或微管蛋白系統,可促進細胞內微管聚合,使微管穩定,阻滯細胞 T-G2和M期,抑制癌細胞的有絲分裂和增殖。同時具有誘導腫瘤細胞凋亡的作用,與其他藥物聯合一線治療晚期胃癌,可進一步提高療效.延長生存期,且不良反應可以耐受。實驗證明TXT對不同分化程度胃癌均有效,其有效率可達56%,其細胞毒作用是紫杉醇22～80倍。由于以上特點促使臨床探索以TXT聯合化療治療晚期胃癌[11]。

本研究根據以上3藥的特點進行聯合應用,并采用動脈灌注的形式,對胃癌術后并發的腸梗阻和腹水的療效顯著,毒副作用小,值得推廣。值得一提的是,紫衫類化療藥物在使用前需要給予糖皮質激素,一般全身化療時均采用地塞米松7. 5 mg口服,而本組均為腸梗阻患者,無法進食,或者進食后容易發生嘔吐,而且用TXT的量僅為常規用量的1/3-1/6,故采用靜脈給予地塞米松的方法,術前24 h內給藥2次,無1例發生過敏反應,有效保證了藥物能完全進入體內,并預防了糖皮質激素引起的血糖升高、消化道出血和白細胞升高等副作用。小劑量化療藥物動脈灌注的最大優點是毒副作用小,患者能夠耐受。但它的缺點表現為藥物作用的持續時間短,有的患者在2周后腸梗阻癥狀和腹水癥狀再次出現,需要反復給藥控制癥狀。作者嘗試采用介入后1周口服小劑量希羅達或替吉奧膠囊2周的方法維持療效,取得一定效果。

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