烏司他丁對非停跳冠狀動脈搭橋術患者肺損傷的影響

梁治 戚翔 付征 韓建民

非停跳冠狀動脈搭橋術(off-pump coronary artery bypass graft，OPCABG)已普遍應用于臨床，其優點是避免了體外循環相關副作用的發生，但是該術式仍可激活多種炎癥介質，有引起肺臟損傷的危險［1］。烏司他丁能明顯減少體外循環期間炎性反應的發生，但是在OPCABG中的肺臟保護作用尚未有明確報道。本文研究烏司他丁對OPCABG患者圍手術期血漿促炎性細胞因子代謝水平及肺功能指標的影響，探討烏司他丁在OPCABG中的肺臟保護作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇30例心功能Ⅱ～Ⅲ級，肺肝腎功能無明顯異常擇期行OPCABG的患者。搭橋支數2～4支，手術時間3～4 h。隨機均分為烏司他丁組(U組)和對照組(C組)，每組15例，2組患者均不使用其他蛋白酶抑制劑。手術及麻醉均由同一組醫護人員完成。2組患者的年齡、性別比、體重、術前左心室射血分數、合并陳舊心梗數、術前尿素氮、搭橋數目、手術時間、術畢咽溫等比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。

1.2 麻醉方法 麻醉前30 min肌內注射嗎啡10 mg和東莨菪堿0.3 mg。左橈動脈穿刺置管及頸內靜脈穿刺置入Swan-Gans導管進行一系列監測;常規監測五導聯心電圖。2組均靜脈注射依托咪酯 0.3 mg/kg、芬太尼 5μg/kg、維庫溴銨0.1～0.15 mg/kg、丙泊酚2 mg/kg后行氣管插管，吸入1% ～2%異氟烷，持續輸注瑞芬太尼0.1～0.15μg·kg-1·min-1、異丙酚4～6 mg/h，間斷靜脈注射維庫溴銨(麻醉深度維持BIS值40～50)。U組:麻醉誘導后開始恒速靜脈輸注烏司他丁(批號:02071104;廣東天普生物化學制藥有限公司)6 000 U/kg，30 min內輸完，然后以1 000 U·kg-1·h-1的速率持續靜脈輸注至手術結束。C組:同樣的方法輸注等量的0.9%氯化鈉溶液。術中體溫維持在36～37℃，行血液回收，手術結束前回輸，未輸庫血。

1.3 監測指標

1.3.1 監測指標:于麻醉后切皮前即刻(T1)、旁路血管開放時(T2)、術畢(T3)、術后8 h(T4)通過Swan-Ganz導管監測指標計算出肺泡 -動脈血氧分壓差［P(A-a)DO2］、呼吸指數(RI)、分流指數(QS/QT)、通氣死腔百分比(VD/VT)、氣道阻力(Raw)、肺循環阻力(PVR)及肺順應性(CL)等指標。

1.3.2 測定指標:于 T1、T2、T3、T4、術后24 h(T5)抽取頸內靜脈血，用放射免疫方法測定血漿白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-10(IL-10)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)濃度，以及 CD11b/CD18表達水平。

1.4 統計學分析 應用SPSS 13.0統計軟件，計量資料以±s表示，采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用重復測量數據的方差分析，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 肺功能的指標 與T1比較，2組在T3，4時P(A-a)DO2、RI、Raw升高，在T2～4時PVR升高、在T2～4時CL降低;與C組比較，U組在 T3～4時 P(A-a)DO2、RI、PVR降低，在 T2～4時VD/VT降低，在T2時CL升高(P＜0.05或 ＜0.01)。見表2。

2.2 血漿炎性因子的變化 與T1比較T2，3時IL-6、CD11b/CD18表達升高，T2～5時TNF-α濃度升高;與C組比較，U組在T3時IL-6、IL-10濃度降低，T2～5時TNF-α濃度降低，T2～5時CD11b/CD18表達降低(P＜0.01或＜0.05)。見表2。

2.3 預后 2組患者術后均無嚴重感染和死亡。

3 討論

外科手術，尤其是大中型手術，手術創傷可激活人體多種炎性介質，造成細胞因子瀑布樣級聯反應和白細胞過度激活，造成機體各臟器尤其是肺臟的損傷。OPCABG雖避免了體外循環的不良反應，但作為大中型手術，尤其是該術式血管吻合期間的缺血，可激活多種炎癥介質，有引起肺臟損傷的危險［1］。

表1 2組肺功能指標比較n=15，±s

表1 2組肺功能指標比較n=15，±s

注:與T1比較，*P ＜0.05，#P ＜0.01;與C組比較，△P ＜0.05

指標 組別T1 T2 T3 T4 P(A-a)DO2 C組 52±25 63±15 133±60* 151±49*(mm Hg) U組 49±26 55±17 88±46＊△ 113±56＊△RI C組 0.40±0.11 0.41±0.10 0.61±0.14* 0.55±0.14*U組 0.43±0.12 0.40±0.13 0.30±0.12＊△ 0.37±0.13＊△QS/QT C組 1.2±0.5 1.3±0.6 1.4±0.3 1.5±0.5 U組 1.2±0.4 1.2±0.6 1.3±0.5 1.4±0.6 VD/VT C組 0.36±0.12 0.61±0.11* 0.52±0.16* 0.49±0.15*U組 0.40±0.12 0.51±0.17＊△ 0.41±0.11△ 0.30±0.11△Raw C組 5.4±2.5 5.1±2.1 6.3±2.7* 6.7±2.6*(cm H2O·L-1·s-1) U組 5.3±2.3 4.8±1.3 6.0±1.8* 6.5±2.4*PVR C組 36±5 66±53* 80±9* 48±7*(dyn·s·cm-5) U組 34±6 46±8 48±7 36±6 CL C組 44±7 28±6* 31±8* 33±6*(ml/cmH2O) U組 43±9 37±6＊△ 37±10△ 40±10△

表2 2組血漿 IL-6，IL-10，TNF-α 濃度 和CD11b/CD18表達比較n=15，±s

表2 2組血漿 IL-6，IL-10，TNF-α 濃度 和CD11b/CD18表達比較n=15，±s

注:與T1比較，*P ＜0.05，#P ＜0.01;與C組比較，△P ＜0.05，☆P ＜0.01

指標 組別40±8 U組 25±8 27±4 33±4Δ 41±6 23±5 IL-10(pg/m l) C組 36±7 47±5 104±30# 50±9 61±8 U組 37±5 43±7 35±7Δ 45±8 51±10 TNF-α(ng/ml) C組 1.1±0.2 2.2±0.3# 4.1±1.1# 2.9±0.2# 1.7±0.1#U組 1.0±0.4 1.4±0.1＊☆ 2.6±0.3#☆ 1.8±0.1#△ 1.2±0.2＊△CD11b/CD18 C組 587±25 843±77# 915±77# 825±58# 751±40(MFT) U組 545±24 573±67☆ 585±37☆ 625±38☆ 521±20☆T1 T2 T3 T4 T5 IL-6(pg/ml) C組 24±7 28±5 69±3* 52±6*

本研究中2組患者的CL在T2、T3和T4時與T1時的CL相比均明顯降低(P＜0.05);2組患者在T3、T4時Raw明顯高于T1時間點(P＜0.05);這種肺順應性的降低和氣道壓的升高可能是由于肺損傷產生的限制性通氣功能障礙所致，這和早期的實驗研究結果一致［2］。本研究中U組在T2時間點CL明顯高于C組(P＜0.05)，U組RI明顯低于C組(P＜0.05)，表明UST能明顯抑制術中呼吸指數的升高，這提示UST明顯的肺保護作用。此外，在 T3和T4時U組的P(A-a)DO2、RI、VD/VT及CL等項指標變化幅度明顯低于C組(P＜0.05)，這表明U組患者的肺功能在手術過程中受到的損害程度顯著低于C組。C組的T2、T3、T4時間點PVR明顯高于T1時間點(P＜0.05)，可能為炎癥介質而導致肺損傷所致;U組的這項指標升高幅度明顯低于對照組(P＜0.05)，表明U組患者的肺功能在手術過程中受到的損害程度顯著低于C組，這也提示UST通過控制炎性介質的釋放而達到的肺保護作用。

缺血-再灌注損害可導致全身非感染性炎性反應(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，由此可以引肺功能的損害［3］。TNF-α作為重要的炎性細胞因子，在炎癥瀑布反應中起核心作用。TNF-α是升高最早、最重要的內源性介質之一，并可持續至術后24h，可促進內皮細胞黏附分子的表達，促進白細胞介素的合成，激活血小板，增強炎性反應［4］。IL-6是細胞因子釋放第二高潮中的主要因子，也是急性期反應蛋白合成和炎性細胞積聚的主要因素，它整合早期炎癥反應信號，促進炎性因子的釋放［5］。IL-6可誘導急性期炎癥反應的產生，促進多種免疫細胞的分化及活化，其濃度直接反映組織損傷的程度［6］。IL-10由T細胞、B細胞、單核巨噬細胞產生，是機體重要的抗炎性反應因子，可抑制單核巨噬細胞對促炎因子TNF-α、IL-1、IL-6的合成與釋放，降低黏附因子的表達［7］。本研究中C組患者OPCABG后血漿IL-6、IL-10濃度升高，提示OPCABG在激活促炎細胞因子的同時也激活抗炎性反應因子。CD11b/CD18是中性粒細胞和內皮黏附的核心黏附因子，是反映中性粒細胞激活水平的指標，可反應全身炎性反應的激活情況。

本研究中兩組患者在手術開始后血漿TNF-α、IL-8和IL-10均逐漸升高，可能由于術中機體各重要臟器處于低灌流及缺血狀態等原因誘發了急性炎癥反應。缺血-再灌注損害可導致SIRS發生，由此可引肺功能的損害［8］。激活后PMN在趨化因子IL-8等的誘導下遷移到基膜中，釋放蛋白酶及髓過氧化酶等毒性物質造成內皮細胞損害，是造成術后肺損傷的首要因素［9］。本研究中旁路血管開放時、術畢、術后8 h和術后24 h 2組患者血漿TNF-α水平均比手術開始時明顯升高(P＜0.01)，可能是由于缺血再灌注引起血管內皮細胞的損傷、中性粒細胞激活、心肌細胞死亡所致。這也同時驗證炎性因子的釋放是OPCABG的肺損傷的可能機制。旁路血管開放時、術畢、術后8 h和術后24 h，C組患者血漿TNF-α水平均顯著高于U組(P＜0.05或＜0.01);手術結束時C組患者血漿IL-8、IL-10水平均顯著高于U組(P＜0.05);提示UST可以明顯抑制促炎因子的生成，增加抗炎因子的釋放，從而抑制機體的炎性反應。從而對OPCAB的肺功能損害起到保護作用，有利于患者術后肺臟功能的恢復。

目前認為，OPCABG期間的肺損傷主要是外科手術創傷和心肺的缺血-再灌注損傷造成的。缺血-再灌注損傷可促發TNF-α、IL-6、IL-8等促炎因子和IL-10等抗炎因子的釋放，導致SIRS的發生，造成肺間質水腫、毛細血管充血、白細胞聚集和內皮細胞損傷，臨床上可表現為不同程度的肺功能降低［10，11］。

綜上所述，UST可在一定程度上抑制OPCABG患者圍手術期的IL-6、IL-10及TNF-α濃度及CD11b/CD18表達水平的升高，具有減輕炎癥反應的作用，從而有效減輕肺損傷，取得一定程度的肺保護效果。

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