中醫藥改善Ⅱ型糖尿病胰島素抵抗機制研究

俞 露

(南京中醫藥大學，江蘇 南京 210029)

胰島素抵抗(Insulin resistance,IR)是指胰島素敏感組織和細胞如肝臟、骨骼肌、脂肪等對胰島素介導的葡萄糖攝取和利用的效能減低的一種病理生理狀態，也就是說這些組織和細胞對胰島素的敏感性有不同程度的下降。機體為了保持內在的環境穩定和血糖正常，代償性地增加胰島素分泌，臨床表現為高胰島素血癥[1]。1998年Reaven[2]首次提出IR的概念，并指出IR增加了患糖尿病的危險性,大量研究[3]證明IR是Ⅱ型糖尿病的基本發病機制，貫穿于Ⅱ型糖尿病發生、發展的始末。中藥的優勢是多途徑、多環節、多靶點、多方面的綜合協調作用，尋找能減少IR產生及逆轉IR的藥物與方法已成為當代醫學的迫切需要，近年來大量研究資料表明，中藥主要是通過以下幾種途徑發揮作用的。

1 增加胰島素受體數目及敏感性

胰島素與其受體的結合是其發揮降血糖作用的第一步，胰島素受體數目減少或親和力下降使胰島素與受體結合減少將導致IR。吳正治等[4]對加味桃核承氣湯治療Ⅱ型糖尿病進行了系列研究，發現加味桃核承氣湯可使STZ大鼠在血糖下降的同時，其肝細胞高親和力的胰島素受體數目明顯增加，低親和力的胰島素受體數目也有所上升；增加靶細胞胰島素受體的數目，改善靶細胞對胰島素的敏感性從而使受體環節的IR減輕,是該方的主要作用機制之一。戴玲等[5]研究表明，牡丹皮多糖通過提高Ⅱ型糖尿病大鼠胰島素受體數目，改善受體環節的IR。

2 改善胰島素受體后缺陷

2.1 通過胰島素信號轉導途徑 胰島素與胰島素受體(insulin receptor，InsR)結合，催化胰島素受體底物-1(IRS-1)的數個酪氨酸殘基發生磷酸化,進而激活細胞內的磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidyl inositol-3 kinase，PI-3K)和有絲分裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)兩條信號轉導通路，將信號繼續向下游轉導，繼而使細胞內的葡萄糖轉運體4(GLUT4)向細胞膜移位，攝取葡萄糖[6-8]。其中IRS-1、PI-3K、PKB、MAPK及GLUT4等多個位點受到各種因素的影響，使胰島素細胞信號傳導受阻，發生IR。胰島素信號傳導障礙是IR的主要原因，貫穿IR的全過程。

周云楓等[9]研究黃芪多糖(Astragalus Polysaccharide,APS)對Ⅱ型糖尿病大鼠腎組織胰島素信號分子表達的影響,闡明了APS通過有效增加InsR、IRS-1、PI-3K表達水平，增加組織對胰島素的敏感性，改善InsR和受體后環節信號轉導。葛根中的黃酮類有效成分能改善IR大鼠糖耐量，可能是通過上調細胞中胰島素受體底物的表達及恢復葡萄糖轉運因子的轉運功能來實現的[10]。有人應用補腎通脈方治療造模后胰島素抵抗大鼠，結果發現本方對大鼠IR有明顯改善作用，并證實其機制可能與提高IR大鼠肌肉和脂肪組織中InsR和IRS-l在胰島素刺激后的酪氨酸磷酸化水平、改善胰島素信號轉導等環節有關。

2.2 通過相關脂肪細胞因子的作用 肥胖尤其是內臟型肥胖是引發IR的主要因素。肥胖是由脂肪細胞的增生和肥大引起的。脂肪組織也是一種內分泌器官，能分泌多種脂肪細胞因子。這些細胞因子對胰島素信號傳導具有調節作用[8],從而產生或緩解IR。導致IR的脂肪源性細胞因子主要有抵抗素、游離脂肪酸、瘦素及纖溶酶原激活物抑制劑-1、視黃醇結合蛋白4等。相反,緩解IR的脂肪源性細胞因子有過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARγ)、脂聯素等。

相關研究[11]表明肉桂提取物治療的Ⅱ型糖尿病小鼠的空腹血糖和餐后2 h血糖水平均明顯低于對照組(P<0.001)，而肉桂治療組血清胰島素和脂聯素水平明顯低于對照治療組，其肝臟中PPARα mRNA和脂肪組織中PPARγ mRNA的表達水平亦顯著增加。同時，體外研究[12]證實肉桂水提取物可以充當PPARγ和α的雙重激動劑的角色。還有研究[13-14]發現，丹蛭降糖膠囊、清肝瀉心湯分別通過升高脂聯素水平、降低瘦素水平來改善IR。

2.3 通過相關炎癥細胞因子的作用 越來越多的研究支持Ⅱ型糖尿病是一種“慢性低度炎癥狀態”的假說。大量證據[15]表明，在炎癥—胰島素抵抗—Ⅱ型糖尿病的病理生理過程中，脂肪組織的分泌功能紊亂扮演了重要角色。脂肪細胞既是產生炎癥因子的重要場所,又能促進炎癥因子的合成與分泌。這些炎癥因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-1(IL-1)、白細胞介素-6(IL-6)等導致IR的機制除了直接影響胰島素信號傳導過程外，還可以通過內分泌作用于骨骼肌和胰島細胞，以及放大炎癥反應。[16-17]

趙偉等[18]將健康雄性SD大鼠隨機分為正常對照組、模型對照組、鹽酸小檗堿組和二甲雙胍組，用鏈脲佐菌素制備Ⅱ型糖尿病大鼠模型，檢測實驗大鼠的血清炎癥因子水平、血糖、空腹胰島素，發現鹽酸小檗堿能改善模型組大鼠中升高的空腹血糖及空腹胰島素水平，降低血清炎癥因子C反應蛋白、IL-6、TNF-α等指標,其效果與二甲雙胍相當，因此認為鹽酸小檗堿可通過降低Ⅱ型糖尿病大鼠血清炎癥因子水平而起到降低血糖、改善胰島素抵抗的作用。黃連解毒湯則通過降低模型動物血清IL-6、TNF-α、IL-1β等細胞因子的水平，提高血清IL-4、IL-10水平，改善IR[19]。

2.4 細胞內在機制 細胞內在機制主要包括氧化應激、線粒體功能異常及內質網應激。氧化應激指動物或人體在肥胖的情況下出現脂肪堆積，導致活性氧簇和抗氧化劑之間不平衡狀態，逆轉此種不平衡狀態可以改善動物和人體的IR狀況；影響胰島素信號通路也是機制之一[20-22]。線粒體功能異?？梢甬愇恢径逊e，內質網應激損傷胰島素信號通路，最終導致IR。研究認為，黃芩提取物黃芩總黃酮[23]、山楂提取物山楂葉總黃酮[24]能顯著增加大鼠血清超氧化物酶的活性，提高總抗氧化能力，改善病鼠IR狀態。

3 其他

導致IR的原因還有胰島素拮抗激素(皮質醇、生長素、甲狀腺素等)過多、基因突變等。有研究認為，如生地黃中的地黃多聚糖等，能通過對胰島素及拮抗激素的相互作用而影響肝糖的代謝，使異常和紊亂的糖代謝向正常轉化。

4 結語

隨著中醫和現代醫學科研水平的不斷提高，中藥改善IR的分子生物學機制已取得了一些可喜的成績，但仍存在以下問題：1)胰島素信號傳導通路障礙貫穿IR發病機制整個過程，中藥作用的信號通路具體環節和途徑的研究還不夠深入；2)盡管目前發現具有改善IR的中藥、復方和化學成分較多，甚至中藥某些優點還超過了西藥，但能滿足臨床治療需要的中藥制劑品種少，缺少與最新西藥特別是胰島素增敏劑進行對比研究；3)目前國內多數研究是局限改善IR作用的觀察或基于西醫學已論證的機制進行驗證，重復研究較多，缺乏新意及新成果。今后應突出中藥治療的整體調節優勢及多種有效成分在人體多環節、多層次、多靶點的綜合調節作用，結合先進實驗室方法，探討中醫藥改善Ⅱ型糖尿病IR確切作用機制，為開發新療法開辟新途徑。

[1]Grundy SM.Brewer HB,Cleeman,Jl,et al.Definition of metabolic syndrome:report of the National Heart,Lung,and Blood Institute American Hear Association conference on scientific issues related todefinition[J].Circulation,2004,109(3):433-438.

[2]Reaven GM.Inslin resistance and its consequences.In:Leroith D,Taylor SI,Clefsky JM,Eds.Diabetes mellitus:a fundamental and clinical text (3rd ed) [M].Philadephia,Lippincott:Williams & Wilkins,2004:899-915.

[3]李光偉.胰島素抵抗和β-細胞功能不良在Ⅱ型糖尿病發病上的作用[J].中華內分泌代謝雜志,2002,18(3):250-251.

[4]吳正治,李桂云.Ⅱ型糖尿病胰島素抵抗中醫藥研究述評[J].深圳中西醫結合雜志,2008,18(1):58-61.

[5]戴玲,趙幟平,沈業壽,等.丹皮多糖對葡萄糖苷酶作用的影響[J].生物學雜志,2006,23(2):23-24.

[6]Choi KD,KIM YB.Molecular mechanism of insulin resistance in obesity and type 2 DM[J].Korean J Intern Med,2010,25(2):119-129.

[7]Shao J,Yamashita H,Qiao L,et al.Phosphatidylinositol 3-Kinase redistribution is associated with skeletal muscle insulin resistance in gestational diabetes mellitus[J].Diabetes,2002,51:19-29.

[8]黃坤,繆洪明,甘立霞.脂肪細胞因子與胰島素抵抗[J].國際內分泌代謝雜志,2009,29(4):274-277.

[9]周云楓,吳勇.黃芪多糖對Ⅱ型糖尿病大鼠腎組織胰島素信號轉導的影響[J].武漢大學學報,2005,26(2):140-143.

[10]任海燕,唐德才.葛根有效成分治療糖尿病及其并發證的作用分析[J].中國臨床康復,2005,27(9):134-135.

[11]Kim S H,Choung S Y.Antihyperglycemic and antihyperlipidemic action of Cinnamomi Cassiae(Cinnamon bark)extract in C57BL/Ks db/db mice[J].Arch Pharm Res,2010,33(2):325.

[12]Sheng X,Zhang Y,Gong Z,et al.Improved Insulin Resistance and Lipid Metabolism by cinnamon extract through Activation of peroxisome Proliferator-activated receptors[J].PPAR Res,2008:581348.

[13]王開成,方朝暉.丹蛭降糖膠囊對胰島素抵抗大鼠脂聯素的影響[J].江西中醫學院學報,2006,8(12):61-63.

[14]丁來標,陸付耳,葉愛麗,等.黃連解毒湯對胰島素抵抗大鼠瘦素和抵抗素的影響[J].中國中西醫結合雜志,2006,26(3):232-235.

[15]寧光.脂肪炎癥因子在Ⅱ型糖尿病發病中的重要性[J].中華內分泌代謝雜志,2006,4(2):251-253.

[16]臧麗,母義明.胰島素抵抗機制的新認識[J].國際內分泌代謝雜志,2009,29(3):150-153.

[17]蘇磊,修玲玲,肖海鵬.炎癥反應-肥胖和胰島素抵抗的重要特征[J].國際內分泌代謝雜志,2008,28(6):410-412.

[18]趙偉,吳國亭,李文君,等.鹽酸小檗堿對Ⅱ型糖尿病大鼠血清炎癥因子及胰腺β細胞形態的影響[J].同濟大學學報(醫學版),2009,30(4):27-31.

[19]丁來標,陸付耳,葉愛麗,等.黃連解毒湯對胰島素抵抗大鼠瘦素和抵抗素的影響[J].中國中西醫結合雜志,2006,26(3):232-235.

[20]Houstis N,rosen ED,Lander ES.Reactive oxygen species have a causal role in multiple forms of insulin resistance[J].Nature,2006,440:944-948.

[21]Meigs JB,Larson MG,Fox CS,et al.Association of oxidative stress,insulin esistance,and diabetes risk phenotypes:the Framingham offspring study[J].Diabetes Care,2007,22:446-458.

[22]Petersen KF,Shulman GI.Etiology of insulin resistance[J].AM J Med,2006,119(Suppl 1):10-16.

[23]劉智,周曉霞,蘇佩清,等.黃芩莖葉總黃酮治療Ⅱ型糖尿病性高脂血癥大鼠的實驗研究[J].中國新藥與臨床藥理,2009,20(1):5.

[24]劉江,童智,張再超,等.山楂葉總黃酮防治大鼠胰島素抵抗及脂肪肝的實驗研究[J].華東師范大學學報(自然科學版),2008(6):127.