全蝎抗腫瘤作用研究

李 洋，杜文東

(南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210046)

惡性腫瘤是目前威脅人類健康的重要疾病[1],其侵襲和轉(zhuǎn)移的特性是導(dǎo)致臨床上大多數(shù)腫瘤患者死亡的主要因素。近年來，中藥或天然藥物抗腫瘤作用的研究已成為新熱點(diǎn)。全蝎，始載于《蜀本草》，含有多種活性成分，如蝎毒(katsutoxin)，是一種類似神經(jīng)毒的蛋白質(zhì)，鎮(zhèn)痛活性多肽如蝎毒素(tityustoxin)Ⅲ，透明質(zhì)酸酶(hyaluronidase)，全蝎酶解液含多種氨基酸和無機(jī)元素[2]。全蝎的這些活性成分被證實(shí)具有抗腫瘤的作用?，F(xiàn)就全蝎有效成分的抗腫瘤作用進(jìn)行回顧。

1 影響腫瘤細(xì)胞的黏附穿膜和降解基底膜能力

腫瘤細(xì)胞從原發(fā)瘤脫落，到靶組織定居、增殖而形成轉(zhuǎn)移灶，與基底膜黏附并降解基底膜關(guān)系密切，阻斷腫瘤細(xì)胞對基底膜的黏附和降解是阻止腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的重要途徑[3]。腫瘤細(xì)胞通過其表面受體與細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)成分黏附后，激活和釋放各種蛋白水解酶降解腫瘤細(xì)胞在侵襲和轉(zhuǎn)移中遇到的一系列組織屏障，不同的組織屏障是由不同的蛋白水解酶降解,不同的腫瘤有不同的轉(zhuǎn)移形式和好發(fā)部位。楊文華等[4]探討蝎毒多肽提取物(PESV)對E-鈣黏蛋白、黏附分子VLA4(CD49d)和趨化因子受體4(CXCR4)表達(dá)的影響，探究PESV對白血病細(xì)胞髓外浸潤的影響與機(jī)制。通過在體和離體實(shí)驗(yàn)證實(shí)PESV對人白血病原代細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移有明顯抑制作用。證明PESV可以有效地提高白血病小鼠E-鈣黏蛋白的表達(dá),降低CD49d和CXCR4的表達(dá)，具有較好的阻抑白血病細(xì)胞髓外浸潤的作用，提示蝎毒多肽提取物對腫瘤細(xì)胞的黏附穿膜能力可能有作用。徐林等[5]觀察蝎毒多肽提取物(PESV) 對Lewis肺癌(LLC)生長及轉(zhuǎn)移的影響并探討其作用機(jī)制，采用免疫組化法和酶標(biāo)記免疫吸附測定法(ELISA)分別檢測瘤組織及血清中的表達(dá)，認(rèn)為PESV能抑制小鼠Lewis肺癌的生長與轉(zhuǎn)移，其機(jī)制可能與抑制骨橋蛋白(OPN)和基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)的表達(dá)有關(guān)。

2 抗凝血作用

腫瘤患者大部分存在凝血，纖溶和血小板聚集亢進(jìn)等病理改變，不僅可使腫瘤細(xì)胞在循環(huán)運(yùn)輸中存活，還可使腫瘤細(xì)胞的黏附作用更加穩(wěn)定，從而促進(jìn)腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，腫瘤患者癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和侵襲的程度與其高凝狀態(tài)的程度密切相關(guān)[6]。蝎毒可改善凝血，纖溶和血小板聚集的亢進(jìn)狀態(tài)，從而抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移。賈金秋等[7]觀察蝎毒多肽提取物(PESV)對肺癌荷瘤裸鼠血流變學(xué)的影響，將移植肺癌荷瘤裸鼠隨機(jī)分為PESV組(皮下注射PESV)與對照組(皮下注射生理鹽水)，PESV組血流變學(xué)指標(biāo)均有不同程度的降低，認(rèn)為PESV可降低荷瘤裸鼠血液黏度,對肺癌荷瘤裸鼠腫瘤轉(zhuǎn)移能力有明顯的抑制作用。

3 直接抑制腫瘤細(xì)胞的生長與增殖

惡性腫瘤細(xì)胞的生長受自身特有的生物特性影響，使癌細(xì)胞無限制的不斷的增殖、生長。有研究發(fā)現(xiàn)蝎毒粗提物及其部分純化組分對人肝癌細(xì)胞(SMMC7721)和人宮頸癌細(xì)胞(Hela)的生長具有明顯的抑制作用。周青等[8]研究全蝎提取物對人前列腺癌PC-3細(xì)胞的體外抑制作用，認(rèn)為全蝎提取物可抑制人前列腺癌PC-3細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)凋亡，可使PC-3細(xì)胞停滯于S期，從而抑制生長，且蝎尾的作用強(qiáng)于蝎身，提示蝎毒可能是全蝎中發(fā)揮抗腫瘤作用的主要成分。

4 促進(jìn)細(xì)胞的凋亡

細(xì)胞凋亡作為一種重要的位點(diǎn)控制機(jī)制參與腫瘤轉(zhuǎn)移過程中的瘤細(xì)胞脫離原發(fā)瘤，逃避免疫細(xì)胞殺傷及其遠(yuǎn)隔臟器的細(xì)胞積累等步驟，且與轉(zhuǎn)移抑制有關(guān)。Gao F等[9]研究發(fā)現(xiàn)蝎毒素能夠抑制非霍奇金淋巴瘤(NHL)細(xì)胞株、人惡性淋巴瘤細(xì)胞株(Raji)和人淋巴瘤(Jurkat)細(xì)胞的增殖，并且呈時間、濃度依賴性，可以誘導(dǎo)Raji和Jurkat細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期G1期阻滯的能力。其機(jī)制：1)在抑癌PTEN基因轉(zhuǎn)錄水平促進(jìn)Raji細(xì)胞PTEN蛋白表達(dá)，抑制蛋白激酶Akt、Bad的磷酸化，從而激活PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。2)通過非PTEN依賴途徑，上調(diào)p27蛋白的表達(dá)，引起G1期細(xì)胞周期停滯，是蝎毒誘導(dǎo)Raji和Jurkat細(xì)胞凋亡的共同通道。研究還發(fā)現(xiàn)蝎毒粗提物可抑制MCF-7細(xì)胞的生長和增殖，其作用機(jī)制可能與誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡，影響細(xì)胞G0/G1期和S期有關(guān)，在乳腺癌治療中具有重要價值。

5 提高細(xì)胞免疫功能

腫瘤的免疫細(xì)胞治療是通過恢復(fù)與增強(qiáng)腫瘤患者自身的免疫監(jiān)測和殺瘤功能，正在逐步成為腫瘤綜合治療中的一個重要環(huán)節(jié)，也是當(dāng)前腫瘤治療基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用的熱點(diǎn)與發(fā)展方向。陳曉敏等[10]觀察東亞鉗蝎毒素ITX對C57BL/6小鼠Lewis肺癌(LLC)組織生長的影響，觀察腫瘤和肺臟的炎性細(xì)胞浸潤情況，認(rèn)為ITX能夠通過加強(qiáng)腫瘤微環(huán)境中以炎癥為代表的非特異免疫促進(jìn)C57BL/6小鼠LLC的生長。

6 抑制血管生成

細(xì)胞惡變后，會脫離正常的細(xì)胞生長周期，進(jìn)行自律性的增殖，惡性腫瘤細(xì)胞的持續(xù)生長必須依賴于新生血管的生成。組織內(nèi)血管新生的程度與腫瘤的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。王兆朋等[11]研究化療期間再增殖中H22腫瘤組織HIF-1α和SDF-1/CXCR4表達(dá)的變化及蝎毒多肽提取物(PESV)對其表達(dá)的影響，以探討腫瘤組織再增殖期間新生血管生成發(fā)生的機(jī)制，認(rèn)為在化療期間腫瘤組織產(chǎn)生HIF-1α，HIF-1α誘導(dǎo)間質(zhì)組織分泌SDF-1，HIF-1α和SDF-1促進(jìn)VEGF的表達(dá)上調(diào),從而誘發(fā)腫瘤內(nèi)新生血管的生成。PESV能有效抑制HIF-1α、SDF-1的表達(dá)。

7 結(jié)語

全蝎是我國傳統(tǒng)中藥活血化瘀藥的一種，具有熄風(fēng)鎮(zhèn)痙、 消炎攻毒、通絡(luò)止痛之功，在治療腫瘤中得到廣泛應(yīng)用[12-13]。全蝎的藥用精華主要在于蝎毒，蝎毒的研究日益為各國科學(xué)家重視，在國際市場上價格昂貴，蝎毒具有兩大毒素，即神經(jīng)毒素和細(xì)胞毒素，它在神經(jīng)分子，分子免疫，分子進(jìn)化，蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)與功能等方面有著廣闊的應(yīng)用前景。歐美一些國家已把蝎毒制劑用于臨床，國內(nèi)已有企業(yè)批準(zhǔn)生產(chǎn)。蝎毒對神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心腦血管系統(tǒng)、癌癥、皮膚病等多種疾病，以及對人類危害極大的各種病毒均有預(yù)防和抑制作用，可以預(yù)計蝎毒將會為人類醫(yī)療保健事業(yè)發(fā)揮巨大作用。但對全蝎抗腫瘤作用的研究卻報道較少，其抗腫瘤的作用機(jī)制還不是十分清楚。目前研究證明，全蝎的活性成分有抗腫瘤的作用，故全蝎的抗腫瘤作用研究會成為全蝎研究的另一熱點(diǎn)。

[1]柯楊.從腫瘤研究淺談生命和疾病的復(fù)雜性[J].北京大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2009,41(3):266-267.

[2]李娜,于淼,胡麗娜,等.動物藥整理研究：全蝎[J].吉林中醫(yī)藥,2009,29(9):805-806,824.

[3]Nicolson GL.Cancer metastasis.Organ colonization and the cell-surface properties of malignant cells[J].Biochim Biophys Acta,1982,695(2):113-176.

[4]楊文華,楊向東,史哲新,等.蝎毒多肽干預(yù)白血病細(xì)胞浸潤效應(yīng)及分子機(jī)制[J].天津中醫(yī)藥,2010,27(1):15-15.

[5]徐林,張維東,王兆朋,等.蝎毒多肽提取物對小鼠Lewis肺癌生長轉(zhuǎn)移的抑制作用[J].山東大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2010,48(1):82-93.

[6]Mousa SA.Role of current and emerging antithrombotics in thrombosis and Cancer[J].Drugs Today (Barc),2006,42(5):331.

[7]賈金秋,王穎,張維東,等.蝎毒多肽提取物對肺癌荷瘤裸鼠血液流變學(xué)的影響[J].山東醫(yī)藥,2006,46(27):11-12.

[8]周青,何清湖,田雪飛,等.全蝎提取物對人前列腺癌PC-3細(xì)胞體外抑制作用研究[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報,2011,17(8):70.

[9]Gao F,Li H,Chen YD,et al.Upregulation of PTEN involved in scorpion venom-induced apoptosis in a lymphoma cell line[J].Leuk Lymphoma,2009,50(4):633-641.

[10]陳曉敏,崔平方,曹俊娜.東亞鉗蝎毒素ITX對C57BL/6小鼠Lewis肺癌組織生長的影響[J].腫瘤基礎(chǔ)與臨床,2010,23(1):1-4.

[11]王兆朋,張維東,武利存,等.蝎毒多肽提取物對化療期間再增殖H22腫瘤組織HIF-1α和SDF-1/CXCR4表達(dá)的影響[J].中國中藥雜志,2011,36(13):1803-1807.

[12]韋有華.全蝎及其摻偽品鑒別研究[J].吉林中醫(yī)藥,2006,26(8):58-59.

[13]孫衛(wèi)民,于昆,薛大方,等.14種治療腫瘤常用中藥元素含量的測定及聚類分析[J].中華中醫(yī)藥雜志,2009,24(2):251-255.