脂肪型脂肪酸結合蛋白與非脂質代謝性疾病

汪建平，王丹丹（綜述），張連珊（審校）

（河北醫科大學第一醫院中醫科，河北石家莊 050017）

·綜 述·

脂肪型脂肪酸結合蛋白與非脂質代謝性疾病

汪建平，王丹丹（綜述），張連珊（審校）

（河北醫科大學第一醫院中醫科，河北石家莊 050017）

代謝疾病；脂肪酸結合蛋白質類；綜述文獻

脂肪酸結合蛋白（fatty acid-binding proteins，FABPs）是一族相對分子質量為14 000～16 000的蛋白質，存在于多種哺乳動物的多種組織中，目前已證實9種不同的FABPs，分別是肝臟型FABP（LFABP或FABP1）、腸型FABP（I-FABP或FABP2）、心臟型FABP（H-FABP或FABP3）、脂肪細胞型FABP（A-FABP或FABP4）、表皮型FABP（EFABP或FABP5）、回腸型FABP（IL-FABP或FABP6）、腦型FABP（B-FABP或FABP7）、髓磷脂型FABP（M-FABP或FABP8）和睪丸型FABP（TFABP或FABP9）。其中FABP4因其顯著的生物學功能，是FABPs家族中最具特征性的亞型［1］。調節糖脂質代謝是FABP4的主要功能，因此FABP4在代謝綜合征、糖尿病、動脈粥樣硬化等脂質代謝性疾病的發生發展過程中起重要作用，并有可能作為預測這些疾病的生物標記物。隨著研究的深入，發現FABP4在某些炎癥、腫瘤和遺傳性疾病等一些非脂質代謝性疾病的發生中起著重要作用。

1 FABP4的結構和分布

FABP4基因編碼序列在不同物種間具有較高相似性。人FABP4基因定位于8q21染色體，大鼠和小鼠FABP4基因分別定位于第2q23染色體和第3號染色體［2］。所有物種FABP4基因均含有4個外顯子和3個內含子［3］。長鏈脂肪酸、胰島素和過氧化物酶增殖因子活性受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ）激動劑可誘導FABP4的表達［4］。PPARγ的DNA結合區位于FABP4啟動子區域，長鏈脂肪酸與PPARγ的結合物可在此區域結合從而控制FABP4基因表達［5］。FABP4蛋白由134個氨基酸組成，具有2個α螺旋和1個β折疊結構，以螺旋-卷曲-螺旋的結構域作為帽子覆蓋頂部［6］。其氨基酸序列N末端的1/3側鏈在構象形成和配體轉移中具有重要作用［3］。FABP4與脂肪酸分子甲基結合并限制脂肪酸分子移動的重要功能單位是1個由α螺旋、βCF片層所組成的“開口”結構。FABP4特異性人工合成抑制劑是BMS309403［7］。它可與FABP4內部的脂肪酸結合口袋相結合，從而競爭性抑制其與脂肪酸的結合。利用熒光探針1-苯氨基萘-8-磺酸測得BMS309403對FABP4的抑制常數小于2nmol/L（棕櫚酸對FABP4為336nmol/L、油酸對FABP4為185nmol/L），對H-FABP的抑制常數為250nmol/L，對E-FABP的抑制常數為350nmol/L。X射線衍射晶體分析法顯示BMS309403對FABP4的親和性和選擇性均高于其他FABPs［8］，證實BMS309403對FABP4具有靶向專一性［7］。

FABP4分布廣泛，除脂肪細胞和巨噬細胞外，在mRNA水平，成年大鼠心臟、腎臟、肺臟、脾臟、附睪和子宮有較高表達；大腦皮質、小腦、骨髓、睪丸、卵巢次之；視網膜和平滑肌未見其表達［2］。在蛋白水平，成年小鼠心肌、骨骼肌、胰腺、腎小管周圍、肺臟大氣道旁的毛細血管和小靜脈內皮細胞、肝靜脈屬支內皮細胞有表達［9］。在人成熟胎盤組織的三級和一些次級絨毛的血管內皮細胞有FABP4表達。免疫組織化學和免疫電鏡發現小鼠閉鎖竇狀卵泡的顆粒細胞表達FABP4［10］；支氣管上皮細胞和樹突狀細胞也有表達［11］。

2 FABP4與呼吸系統疾病

哮喘是一種慢性炎性疾病，以氣道高反應性、組織重構、氣流受阻為特征。多數哮喘伴有氣道免疫病理學改變，包括輔助性T細胞2（Th2）、嗜酸性粒細胞、肥大細胞和杯狀細胞增生。Th2細胞因子白細胞介素-4（interleukin-4，IL-4）、白細胞介素-5（interleukin-5，IL-5）、白細胞介素-9（interleukin-9，IL-9）和白細胞介素-13（interleukin-13，IL-13）激發和促進哮喘的發病。Shum等［11］報道經Th2細胞因子IL-4激發的人支氣管上皮細胞表達FABP4。IL-4和IL-13使FABP4 mRNA在1h內的表達增加，在12～48h FABP4 mRNA表達最強。經IL-4和IL-13的刺激同樣可增加FABP4蛋白表達。在過敏性氣道炎癥的小鼠模型中發現，支氣管上皮細胞FABP4蛋白高表達。用卵白蛋白致敏和空氣過敏源激發FABP4+/+和FABP4-/-小鼠，發現FABP4-/-小鼠支氣管肺泡灌洗液中嗜酸性細胞、中性粒細胞、IL-5、IL-13明顯少于FABP4+/+小鼠，且致敏的FABP4-/-小鼠的支氣管周圍和血管周圍的炎癥比FABP4+/+小鼠顯著減輕，證明FABP4可能參與過敏性氣道炎癥。

雖然一些PPARγ激動劑可上調脂肪細胞和巨噬細胞中FABP4的表達，但PPARγ激動劑羅格列酮對人支氣管上皮細胞FABP4 mRNA表達并無影響。IL-4和腫瘤壞死因子-α干預可使STAT6+/+（信號傳導蛋白和轉錄激活物6，signal transducers and activators of transcription）小鼠氣道上皮細胞中FABP4的表達增強，而STAT6-/-小鼠氣道上皮細胞中FABP4的表達無改變，說明活化的STAT6可使FABP4基因轉錄增強。FABP4在脂肪細胞和被細胞因子刺激的人支氣管上皮細胞中的表達是通過不同的信號途徑調節的，提示FABP4在代謝和免疫系統中可能具有不同的功能。

樹突狀細胞（dendritic cells，DC）是惟一能活化初始T細胞的抗原提呈細胞。其中髓樣DC（meyloid dendritic cells，MDC）來源于單核細胞，可高表達FABP4，而單核細胞FABP4表達很少，說明FABP4可能參與MDC分化過程［12］。Rolph等［12］的研究發現，野生型小鼠DC在脂多糖（lipopdysaccharides，LPS）刺激下15min內核因子抑制蛋白（inhibit kappa B，IκB）開始降解，到60min IκB水平下降了80%～90%。FABP4-/-小鼠DC 15min內IκB沒有降解，60min IκB水平下降＜50%。因為LPS刺激可活化IκB激酶導致IκB被磷酸化和降解，從而使核因子-κB（nuclear kappa B，NF-κB）二聚體遷移到細胞核，導致轉錄活化發揮調節炎癥和免疫作用。因此，認為通過敲除FABP4基因，可以降低IκB降解水平，抑制NF-κB活性，減少細胞因子和炎性介質的生成。FABP4在炎性疾病中的作用表明FABP4調節炎癥是其又一生物學特性。

Bhushan等［13］用ELISA法檢測了309例5～8歲兒童晨血FABP4水平，發現患有阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea，OSA）者無論肥胖與非肥胖患兒晨血FABP4水平均明顯高于非OSA兒童；晨血FABP4水平與體質量指數呈明顯正相關。

3 FABP4與婦產科疾病

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）的發病與遺傳、慢性炎癥、肥胖和機體內分泌紊亂均有一定關系，流行病學調查證實，PCOS患者發生2型糖尿病及心血管疾病的風險性亦明顯增加。Hu等［14］對29例PCOS患者及14例正常人的對照研究發現，PCOS患者血清FABP4水平明顯高于正常人對照組，其血清FABP水平與血清睪丸酮水平和體質量指數呈正相關。提示FABP4的升高可能與PCOS患者的高雄激素血癥及肥胖有關，FABP4可能參與了PCOS的血脂代謝紊亂以及遠期心血管疾病的發生。

免疫組織化學檢測結果顯示，胎兒生長遲緩和妊娠期糖尿病胎盤的胎兒面血管內皮細胞FABP4表達高于妊娠高血壓和正常孕婦胎盤的胎兒面血管內皮細胞；而妊娠期高血壓患者與正常孕婦間FABP4的表達差異不大；在胎兒生長遲緩組、妊娠期糖尿病組和妊娠期高血壓組的胎盤母體面間充質和胎盤絨毛毛細血管中，FABP4表達都高于正常組；而各組胎盤胎兒面的間充質中FABP4的表達并無較大差異。胎兒生長遲緩組和妊娠糖尿病組胎盤FABP4 mRNA表達水平明顯高于正常組［15］。FABP4在胎盤的高表達提示胎兒和母體脂解作用的增加，葡萄糖代謝受影響，血糖升高。高水平FABP4表達還可能促進PPARγ激活，進而調節葡萄糖和脂肪的代謝水平，造成胎兒發育異常。因為子癇前期和妊娠期糖尿病患者血清FABP4水平明顯高于正常對照組［16-18］。

4 FABP4與腫瘤

FABP家族其他亞型與腫瘤的關系已有一些報道，認為可以作為腫瘤的標記物，如FABP1在人乳腺癌的侵襲、轉移和播散過程中起著關鍵作用［19］；FABP3在胃癌組織中的高表達與胃癌的侵襲、轉移及預后有關［20］；腦星型膠質細胞瘤FABP7表達與腫瘤局部的浸潤和復發有關［21］；在結腸腫瘤的腺瘤期，FABP1表達缺失［22］。FABP4與腫瘤的研究相對較少，多集中在泌尿生殖系統腫瘤。用FABP4轉染DU145前列腺癌細胞后DU145細胞生長受到抑制，而過量FABP4可導致DU145細胞發生凋亡［23］。衛超等［24］應用免疫組織化學技術對43例膀胱癌組織和9例正常膀胱組織標本的研究發現，FABP4在癌組織中的表達明顯低于正常組織，并且FABP4的表達與癌的分級、分期呈負相關。細胞學研究［25］表明PPARα、β、γ的激動劑均可上調T24細胞（低分化人膀胱癌細胞系）FABP4mRNA和蛋白表達；而只有PPARβ激動劑可上調TR4細胞（高分化乳頭瘤細胞系）FABP4mRNA表達；FABP4mRNA在膀胱癌組織中的表達隨著腫瘤惡性程度和分期的升高而表達缺失，因此認為FABP4是膀胱癌的抑癌基因，PPAR激動劑可增加FABP4表達，延緩膀胱癌進展，因而為膀胱癌的治療提供了新靶點。

綜上所述，FABP4表達廣泛，不僅表達于脂肪細胞和巨噬細胞，還表達于全身多數臟器微血管內皮細胞及其他細胞如支氣管上皮細胞等，這種分布的廣泛性提示其功能可能具有多樣性。雖然已證實FABP4在代謝性綜合征、糖尿病、動脈粥樣硬化等代謝性疾病和哮喘等炎癥的發生發展過程中起重要作用，但FABP4參與代謝性和非代謝性疾病的具體機制尚有待進一步研究。

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（本文編輯：趙麗潔）

R589

A

1007-3205（2012）03-0360-04

2011-06-17；

2011-08-04

河北省自然科學基金（C2010000477）；河北省留學人員科技活動資助項目

汪建平（1961-），男，遼寧錦州人，河北醫科大學第一醫院副主任醫師，醫學學士，從事中西醫結合內科疾病診治研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2012.03.048