二巰丙磺鈉膠囊的制備和質量控制

孫克剛，施建國，李 鵬

（上海禾豐制藥有限公司，上海 201206）

二巰丙磺鈉作為重金屬或其鹽類中毒時常用的解毒藥物，能競爭性地與這些金屬和類金屬結合，形成穩定的無毒或低毒可溶性絡合物，從尿中排出體外，從而達到解毒的目的[1]。二巰丙磺鈉臨床上作為治療汞中毒、砷中毒的首選解毒藥物，對有機汞中毒有一定療效，對鉻、鉍、鉛、銅、銻化合物（包括酒石酸銻鉀）中毒均有療效。另外，二巰丙磺鈉還可用于肝豆狀核變性疾病（肝豆狀核變性是一種遺傳性銅代謝障礙所致的肝硬化和以基底節病變為主的腦部變性疾病），由于該病屬于遺傳病，難以根治，需長期給藥控制其臨床癥狀。值得一提的是，在國內各礦山單位，常參照專家制訂的標準治療方案使用高效重金屬解毒劑（二巰丙磺鈉）來保障單位職工、家屬以及當地群眾的身體健康。因此，臨床上對口服二巰丙磺鈉長期給藥的需求將越來越多。通過劑型改良，可將原本作為針劑使用的二巰丙磺鈉設計為膠囊口服制劑（3.2類新藥），增強藥物的穩定性，規避注射劑靜脈滴注時引起的惡心、心動過速、頭暈、口唇發麻等不良反應，提高患者給藥的順應性，尤其適用于需要持續給藥治療的患者。現將二巰丙磺鈉膠囊的制備方法與質量控制方法介紹如下。

1 儀器與試藥

GKF－900型膠囊充填機（德國BOSCH公司）；ZRS－8G型智能溶出試驗儀（天津天大天發科技有限公司）；Waters高效液相色譜儀（Waters486/515，美國Waters公司）。二巰丙磺鈉（上海萬代制藥有限公司，批號為100502）；預膠化淀粉（湖州展望藥業有限公司，批號為20100507）。

2 方法與結果

2.1 處方與制備

處方：二巰丙磺鈉100mg，預膠化淀粉100mg，共制備1粒。

制備方法：按處方量分別稱取原輔料，將稱取的原料過100目篩、輔料過60目篩，以分級擴散法混勻，灌裝于2號膠囊中，每粒相當于二巰丙磺鈉100mg。

2.2 質量控制

2.2.1 含量測定（高效液相色譜法[2]）

色譜條件：色譜柱為Kromasil C18柱（250mm×4.6mm，5μm），流動相為0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液（調節 pH至 3.5）－乙腈（90.3∶9.7），流速1.0 mL/min，檢測波長為200nm，柱溫25℃，進樣量20μL。在此條件下的色譜圖見圖1。

圖1 高效液相色譜圖

溶液制備：取二巰丙磺鈉對照品約20 mg，精密稱定，加流動相溶解并制成質量濃度為200μg/mL的對照品溶液。取本品20粒的內容物，精密稱定，研細，精密稱取適量（約相當于二巰丙磺鈉20mg），置100mL量瓶中，加水適量，超聲處理使二巰丙磺鈉溶解，加水稀釋至刻度，搖勻，濾過，即得供試品溶液。

輔料干擾試驗：按處方量精密稱取各輔料，混勻，精密稱取相當于1粒量的輔料，按供試品溶液制備方法制備陰性對照品溶液，依法進樣測定。結果表明，輔料對二巰丙磺鈉的測定沒有影響（圖1A）。

線性關系考察：精密稱取二巰丙磺鈉對照品，加流動相制成（160，180，200，220，240μg/mL）二巰丙磺鈉對照品溶液，分別取20μL注入液相色譜儀，記錄色譜峰面積。以二巰丙磺鈉峰面積均值對進樣質量濃度進行線性回歸，回歸方程為 Y=18 5 491.6X－2 222 638.1（r=0.999 7）。結果表明，二巰丙磺鈉質量濃度在160～240μg/mL范圍內與峰面積線性關系良好。

重復性試驗：取100％濃度水平的6份供試品溶液進行測定。結果二巰丙磺鈉標示量均值的 RSD=0.084％，表明方法的重復性良好。

穩定性試驗：取同一供試品溶液，分別于0，2，4，6，24h時進樣測定。結果二巰丙磺鈉相對百分含量分別為100.0％，99.6％，98.7％，98.3％，86.0％，RSD=6.1％（n=5），表明供試品溶液在24h內不穩定，應盡量在2h內完成試驗。

回收率試驗：精密稱取對照品適量，按處方比例加入輔料，照供試品溶液制備方法制成待測溶液，進樣20μL，測定含量并計算回收率。結果見表1。

表1 回收率試驗結果（n=9）

樣品含量測定：分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液（3批）各20μL，分別注入高效液相色譜儀，按擬訂的色譜條件測定峰面積，以外標法計算含量。結果3批樣品中二巰丙磺鈉含量分別為標示量的98.4％，99.2％，100.2％（n=2）。

2.2.2 溶出度測定

取本品，照溶出度測定法[2010年版《中國藥典（二部）》附錄X C第二法]，采用溶出度測定法裝置，以水為溶出介質，轉速為50 r/min，在37℃條件下依法操作。經30min時，取溶液濾過，作為供試品溶液；另稱取二巰丙磺鈉對照品約20mg，精密稱定，置100mL量瓶中，加稀釋介質稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。取供試品溶液與對照品溶液，照含量測定項下方法測定，計算各時間的溶出度。結果見表2。

表2 樣品溶出度測定結果

3 討論

試驗結果表明，用文中方法制備的二巰丙磺鈉膠囊處方工藝合理；使用高效液相色譜儀測定二巰丙磺鈉膠囊的含量和溶出度，方法準確可行，重現性好，且簡單易操作。

由于生產所使用的設備大多為金屬材質，表面直接接觸物料，應考慮到原料會與之產生反應從而導致膠囊含量降低。因此，應盡量采用非金屬材質的設備，如尼龍篩網，或考慮在設備表面添加惰性材料，以此減少制備時主藥的損失。

為保證測定結果的準確，所有的供試品、對照品溶液應盡量在2h內測定完畢。在溶出度試驗中，考慮到主藥和金屬的相互作用，筆者對溶出儀的攪拌槳包覆了惰性材料，力求保證實驗數據的可靠。

通過對本實驗室自制二巰丙磺鈉膠囊含量和溶出度的檢查，結果均符合藥典相關規定，且不同批號之間無明顯差異，穩定性較好，下一步將開展制劑的有關物質研究與產業化推廣。

[1]張宏順，周 靜，張壽林，等.二巰丙磺鈉對毒鼠強在家兔體內排泄的影響[J].中國工業醫學雜志，2004，17（5）：277－279.

[2]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（二部）[M].北京：中國醫藥科技出版社，2010：附錄XD.