C-反應蛋白和抗心磷脂抗體與腦梗死關系的研究進展

常紅云 王曉鵬

腦血管病是我國常見病、多發病，近年來發病率在原來基礎較高水平上有繼續上升的趨勢，我國現有腦血管病患者700萬余，每年新發病約以200萬左右的速度上升，其中腦梗死患者占約半數以上［1］。而中青年(16～45歲)腦梗死患者逐漸增多，且有年輕化趨勢。腦梗死是以腦部血流中斷引起的神經功能缺損為表現的腦部疾病，目前已成為人類社會的主要死因之一，由于其具有發病率高、致殘率高和病死率高的特點，為家庭和社會帶來巨大的經濟負擔，因此受到了醫學界的廣泛關注。國內外許多專家學者對腦梗死的危險因素做了大量的研究，其中有一些因素是不能認為控制的，如年齡、性別、種族及腦卒中的家族史，還有一些危險因素是可以干預的，也是我們經常關注的，如:吸煙、酗酒、高血壓、心臟病、高脂血癥、肥胖等。研究發現C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、抗心磷脂抗體(antipho spholipid antibody，ACA)水平在腦梗死的發生和發展過程也起到了一定的作用。腦血栓形成是腦動脈主干或其分支粥樣硬化導致血管增厚、管腔狹窄和血栓形成，引起腦局部血流減少或供血中斷，腦組織缺血、缺氧導致軟化壞死，出現局灶性神經系統癥狀和體征。血栓形成性腦梗死占全部腦梗死的60%～80%，而90%的血栓形成性腦梗死都是由動脈粥樣硬化引起的，動脈粥樣硬化不穩定斑塊在受到刺激時發生破裂，釋放一系列細胞因子從而激活血小板，導致了腦血栓的形成。

1 CRP及ACA的生物學特性

1．1 CRP CRP是一種血清β球蛋白，主要由肝臟合成。CRP主要經肝臟代謝，基線CRP濃度一般不隨時間或季節而發生周期性變化［2，3］;當急性腦梗死、急性心肌梗死、感染及外科手術時，會受到白介素-6(interleukin-6，IL-6)、白介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、腫瘤壞死因子(TNF-α)等細胞因子的刺激，使CRP合成速率迅速增加，并大量釋放入血，使血漿CRP水平達正常值的20～50倍。血漿CRP一般在組織損傷4～8 h后開始升高，48 h內達到峰值。當致病因素消除后，CRP血漿濃度也隨之下降，并在2周左右逐漸恢復至正常水平。

1．2 ACA ACA是一種以內皮細胞膜和血小板上帶負電荷的心磷脂作為靶抗原的自身抗體。抗磷脂抗體(antiphospholipid antibody，APL)是異質性抗體族中的一種，包括狼瘡抗凝物(lupus anticoagulant，LA)、抗 β2 糖蛋白Ⅰ抗體(β2GP1)和 ACA。當APL陽性加上動脈或靜脈血栓形成時，就構成抗磷脂抗體綜合征(antiphospholipid syndrome，APS)。ACA能識別細胞上帶負電荷的各種磷脂成分，是抗磷脂抗體綜合征的標志性抗體，在系統性紅斑狼瘡(SLE)、自發性流產、血小板減少等自身免疫性疾病中具有陽性意義。Harris等［4］研究發現ACA主要包括IgA、IgG和IgM三種類型，在參與自身免疫反應的過程中，按照變化的強弱依次為IgG、IgM、IgA。

2 CRP、ACA與腦梗死

2．1 CRP與腦梗死 CRP是一個無特異性的炎性標志物，其濃度上升提示機體許多炎性反應事件的發生。CRP不僅是反映機體炎癥的血清學敏感指標，缺血性神經元壞死的病理學過程有CRP的參與，從而促進了腦動脈粥樣硬化的形成和發展。

2．1．1 CRP與動脈粥樣硬化:動脈粥樣硬化是腦梗死最常見的病因，CRP是一種促炎因子，參與了動脈粥樣硬化的起始、形成及發展的全過程，與腦梗死的發生、發展及其預后密切相關。CRP通過參與動脈粥樣硬化的發生、演變及發展［5］，從而導致了腦梗死的發生。

2．1．1．1 CRP可促使內皮細胞、巨噬細胞、血管細胞粘附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)、E 選擇素、平滑肌細胞表達細胞間黏附分子-1(intercellular adhesionmolecule-1，ICAM-1)、胞漿素等炎性介質，從而介導白細胞黏附和浸潤，從而促進動脈粥樣硬化的發生和發展;CRP可以增高單核細胞趨化蛋白表達，促使單核細胞進入動脈粥樣硬化斑塊，且具有促凝血作用;CRP可使前列環素及其代謝物的表達受到抑制，使一氧化氮合酶的活性提高，AngⅡ1型受體的表達上調，促進血管平滑肌細胞遷移、增殖，進而促進腦動脈粥樣硬化斑塊形成;IL-8可被CRP誘導釋放，從而加速嗜中性粒細胞等噬菌細胞穿過內皮參與炎性反應，并激活單核細胞，促使其黏附于內皮;基質金屬蛋白(MMPs)-1的表達可被CRP提高，進而促使膠原纖維Ⅰ、Ⅲ降解，參與腦動脈粥樣硬化斑塊的形成;CRP通過調理低密度脂蛋白(LDL)，促使其被泡沫細胞所攝取，促進腦動脈粥樣硬化的演變和發展;CRP可以增高纖溶酶原激活物抑制物表達，纖維蛋白溶解被抑制，促進了腦動脈粥樣硬化的發展，促進血栓形成。

2．1．1．2 通過組織因子的表達可以使CRP水平增高，進而影響凝血纖溶機制。腦梗死急性期CRP升高的患者，其凝血纖溶系統活性及血小板聚集功能比CRP水平明顯增高，CRP水平升高與凝血纖溶系統及血小板功能的激活存在相關性;CRP可以增高纖溶酶原激活物抑制物表達，纖維蛋白溶解被抑制，促進了腦動脈粥樣硬化的發展，促進血栓形成。

2．1．1．3 CRP可以激活補體系統，在腦動脈粥樣硬化斑塊中，CRP的mRNA含量是正常動脈血中的10倍。CRP可以激活經典的補體激活途徑，血管內皮細胞能被活化的補體成分所激活，介導白細胞在內皮細胞中滾動、黏附和滲出，血管內皮細胞被補體激活后具有多種生物學功能，它可以通過參與炎性反應，引起內膜增厚和粥樣斑塊的破裂，調節血管通透性以及血管黏附分子的表達，促進血管內凝血。CRP通過激活補體途徑參與炎性反應和組織損傷，促進血栓形成。

2．1．2 CRP與發病風險、預后及復發:國內外大量研究證明，正常人CRP水平越高，未來發生腦血管事件的風險也就越大。CRP水平的高低與腦梗死患者的神經功能缺損程度、病情發展和預后直接相關，病情嚴重、大面積病灶的腦梗死急性期患者CRP水平較病情較輕、小面積梗死灶的腔隙性腦梗死患者明顯升高，CRP水平可作為腦血管疾病病情的監測和評價腦血管疾病預后的重要指標［6］。一項內科醫師健康調查研究發現通過CRP水平檢測能夠預測未來發生腦梗死的風險。喬興茂等［7］研究就認為腦梗死超早期CRP大于12 mg/L，提示腦梗死面積會比較大，應給予重視并緊急處理，防治進展。曹紅等［8］研究發現腦梗死14 d內CRP水平與發病起始和病后3個月神經功能缺損程度顯著相關。DiNapoli等［9］研究報道 CRP大于15 mg/L的患者的致殘率、致死率、1年內腦梗死復發的可能性較CRP小于15 mg/L的患者要高。Ridker等［10］對543例隨訪8年內發生與未發生腦梗死或靜脈血栓的患者的CRP水平進行測定，發現急性腦梗死組患者的CRP水平明顯高于對照組，提示血漿CRP水平對未來腦血管疾病的發生、發展有很好的預測能力。

2．2 ACA與腦梗死 ACA作為一種自身免疫抗體與腦梗死發病的關系，越來越被人們所關注，近年來有關ACA的研究取得突飛猛進，其與缺血性腦血管的關系是近年來缺血性腦血管病領域中一個相當活躍部分。

2．2．1 ACA 引起血栓形成的機制［11－13］

2．2．1．1 ACA與血管內皮細胞的磷脂結合后，使花生四烯酸的釋放減少，從而誘導血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)的合成，同時還能使前列環素(prostaglandin I2，PGI2)合成降低，打破了TXA2和PGI2之間促凝和抗凝之間的平衡;ACA可以誘導產生抗內皮細胞抗體，與內皮細胞作用后使損傷的內皮細胞變為活化的內皮細胞，從而干擾了內皮細胞對于凝血及抗凝之間平衡的調節;血栓調節素能被ACA抑制，其使活化蛋白C減少，增高體內凝血活性;

2．2．1．2 ACA 能促進纖溶酶原激活抑制物(plasminogen activator inhibitor，PAI)的釋放，同時干擾內皮細胞釋放組織型纖溶酶原激活物(tissue-type plasminoge-nactivator，t-PA)，從而加速了纖維蛋白聚集;ACA通過增強組織因子的表達、干擾蛋白C及抗凝血酶Ⅲ的功能促進血小板聚集。

2．2．1．3 ACA可以促進補體系統的活化，引起補體介導的細胞損壞。內皮細胞可以被ACAIgG造成直接的免疫損傷，從而能觸發因子Ⅻ活化和血小板黏附、聚集;

2．2．2 ACA陽性與年齡及腦梗死復發:雖然ACA可見于任何年齡的腦梗死患者，但青年腦梗死患者ACA陽性率明顯高于老年腦梗死者。本實驗與文獻報道一致，Levine等［14］跟蹤調查81例ACA陽性患者7年，調查發現ACA陽性腦梗死患者的發病年齡較腦動脈粥樣硬化引起的腦梗死患者年輕10歲。調查還發現ACA陽性患者半數以上在隨訪一年中至少有一次復發，ACA陽性患者易致腦梗死復發，且易發生多灶性腦梗死。Blohorn等［15］報道，139例小于45歲的青年腦梗死患者中ACA陽性率達28．8%。ACA陽性容易導致腦梗死復發，其機制可能與ACA患者血液高凝狀態有關。青年腦梗死或反復腦梗死史者，應考慮做ACA檢測，并進行動態監測。

2．2．3 ACA 陽性與癡呆、抑郁:張巍等［16］報道多灶性腦梗死癡呆組ACA IgG陽性率明顯高于非癡呆組，提示ACA陽性可能與癡呆相關;實驗中抑郁組ACA IgG陽性率明顯高于非抑郁組，提示ACA IgG可能與抑郁相關。Chapman等［17］檢測了23例原發性APS患者，其中13例56%有癡呆表現，平均年齡(68±3)歲，無癡呆的APS患者年齡(51±4)歲，癡呆患者有明顯的腦電圖和頭CT、MRI改變，APS患者發生癡呆的風險會隨著年齡增加而增加。提示ACA陽性可能與癡呆有關，且與年齡相關。

2．2．4 ACA與性別:APS是1985年最先描述的以動靜脈血栓形成、血小板減少、習慣性流產為主要臨床表現，伴LA或ACA陽性的臨床綜合征［18］。APS多見于自身免疫性疾病，青年女性多發，13% ～30%的APS患者以后會發生腦血管意外［19］。徐光燕等［20］報道 40例APS伴有腦梗死的患者平均年齡47歲，70%為女性。也有部分文章報道APS患者發病與性別無明顯相關性，這可能是由病例選擇不同而造成的。ACA陽性腦梗死患者與性別關系，尚缺少大樣本研究。

3 治療

3．1 降低CRP的治療

3．1．1 抗血小板藥物:腸溶阿司匹林［21］、氯吡格雷等抗血小板藥物可以抑制血管的炎癥，阻斷了炎性級聯反應，使CRP的合成和釋放減少。在腦梗死急性期腸溶阿司匹林的用量可以大于100 mg/d，同時可以聯合氯吡格雷雙重抗血小板治療。腸溶阿司匹林起效比氯吡格雷要快。一般雙抗時間為1～2周。

3．1．2 他汀類藥物:辛伐他汀［22］、阿托伐他汀等他汀類藥物在CRP水平升高的人群中具有更高的血管保護作用。他汀類藥物也能阻止甚至逆轉動脈粥樣硬化。用他汀類藥物進行一級預防和二級預防時，均能降低用藥后的血漿CRP水平，且這種作用與降脂作用無關［23］。

3．1．3 ACEI類藥物:ACEI類藥物除了具有降壓作用之外還具有改善腦梗死患者預后的作用，這種改善腦梗死患者預后的作用可能與減輕炎性反應有關。與其他降血壓的治療方案相比，ACEI類藥物能顯著降低血漿CRP水平和腦梗死的復發風險［24］。

3．1．4 高危個體:對于吸煙、肥胖、高脂血癥、肺炎衣原體感染等高危個體，通過控制飲食、減肥、戒煙、有氧運動等生活方式的改變能夠使CRP的水平降低，減少未來腦血管意外事件的發生。

目前，國內外關于血漿CRP水平與急性腦梗死之間的關系還存在爭議。CRP水平與腦梗死的因果關系尚無定論，但血漿CRP水平增高作為心血管事件風險的一個標志比較肯定。目前仍缺乏大規模的前瞻性研究來證明，通過降低血漿CRP水平是否能降低腦梗死的發病風險。

3．2 ACA陽性腦梗死患者的治療

3．2．1 抗凝、抗血小板治療［25］:APA可通過多種途徑干擾凝血系統，使患者血液處于高凝狀態，從而促進了腦梗死的發生。腦梗死急性期血小板聚集功能均有不同程度的增高，而且隨病情的進展而更加明顯。故給予抗凝(低分子肝素、華法令)和抗血小板(腸溶阿司匹林、氯吡格雷等)治療至關重要。

3．2．2 他汀類藥物能阻止甚至逆轉腦動脈粥樣硬化:他汀類藥物(氟伐他汀、辛伐他汀)能使β2GPI抗體誘導的內皮細胞粘附性的增加受到阻止，他汀類藥物能使炎癥前細胞因子和內皮細胞粘附分子的增量調節受到抑制，這種治療效果不依賴于他汀類藥物的降脂作用。總之，ACA作為腦梗死的危險因素之一，尤其是不明原因的腦梗死患者應作為進一步檢查，ACA陽性腦梗死患者應給予針對性治療，這樣對腦梗死的預防復發、估計預后都具有積極意義。

動脈粥樣硬化作為腦梗死的病變基礎，是一個慢性的動脈壁炎性過程，它包括脂質沉積→脂紋→纖維斑塊→粥樣斑塊→復合性斑塊。動脈粥樣硬化斑塊的炎癥，可以誘發斑塊破裂，使硬斑轉變為不穩定的軟斑，當這些斑塊位于心臟、主動脈弓及以上的大血管部位時，就容易導致腦梗死的發生。在動脈粥樣硬化進展期，由于血管內皮受損，產生了多種炎性介質，從而介導了炎性反應。CRP是一種炎癥相關性非特異性急性期反應蛋白。血清CRP水平與動脈粥樣硬化程度相關密切。ACA是一種以內皮細胞膜和血小板上帶負電荷的心磷脂作為靶抗原的自身抗體，許多醫學專家發現急性腦梗死患者ACA陽性率較高。

雖然對腦梗死的危險因素進行了多年的研究與干預，但近年來腦血管病的年輕化趨勢仍較顯著，其臨床表現也日漸復雜，這提示不同年齡腦梗死的危險因素及特點可能存在差異。

研究結果表明CRP與腦梗死發病相關，尤其是與老年人腦梗死的發生明顯相關。ACA陽性腦梗死多見于青年腦梗死，尤其是青年女性患者。ACA陽性及CRP明顯升高的腦梗死患者病情更易進展，復發。隨著對ACA、CRP研究的深入，其在腦血管病中的重要性越來越受到關注和重視，臨床工作中建議常規檢測ACA、CRP并予動態觀察，尤其是對于青年型、進展型、復發型腦梗死，并可作為高危人群的早期干預提供一個有價值的實驗室參考指標。

1 吳江，賈建平，崔麗英，等主編．神經病學．第1版．北京:人民衛生出版社，2005．203．

2 Moran M，Noakes PM，Clifton H，et al．C-reactive protein beforeand after weight loss in over-weight women with and without polycystic ovary syndrome．J Clin Endocrinol Metab，2007，92:2944-2951．

3 Cornier D，Dabelea TL，Hernande Z，et al．The Metabolic Syndrom．Endocr，2008，29:777-822．

4 Harris EN．Syndrome of the black swan．Br J Rheumatol，1987，26:324-326．

5 趙麗，張翥．C反應蛋白與動脈粥樣硬化．國際內科學雜志，2007，34:119-121．

6 武湘云，李立新，李貴霞．腦血管疾病與血清C-反應蛋白關系的探討．臨床薈萃，2004，19:751．

7 喬興茂，王雷，姜文洲，等．C-反應蛋白與缺血性卒中的相關性研究．實用臨床醫學，2005，6:20-23．

8 曹紅，趙耿毅，孫長凱，等．血清C-反應蛋白水平與腦梗死病情的關系．中國誤診學雜志，2005，5:8-10．

9 DiNapoli M，Papa F，Bocola V．C-reactive protein in ischemic stroke:an independent prognostic factor．Stroke，2001，32:917-924．

10 Ridker PM，Buring JE，Shih J，et al．Prospective study of C-reactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthy women．Circulation，1998，98:731-733．

11 Boura P，Tselios K，Skendros P，et al．Antiphospholip ia syndrome in Greece:clinical and immunological study and review of the literature．Angiology，2004，55:421．

12 葉樹俊，張葵，陳蕾蕾，等．血管內皮細胞損傷性疾病患者抗內皮細胞抗體和抗心磷脂抗體檢測及其意義．陜西醫藥，2005，23:294．

13 王宇泓，張紅秋，喬樹真．抗心磷脂抗體的研究進展．重慶醫藥，2003，32:447．

14 Levine SR，Brey RL，Sawaya KL，et al．Recurrent stroke and t hromboocclusive event s in the antip hospholipid syndrome．Ann Neurol，1995，38:119-124．

15 Blohorn A，Guegan ME，Triquenot A，et al．Antip hos p holipid antibodies in t he acute p hase of cerebralischemia in young adult s:a descriptive study of 139 patient s．Cerebrovasc Dis，2002，13:156-162．

16 張巍，雷征林．多發性腦梗死患者血清抗心磷脂抗體的變化及其臨床意義．中華老年醫學雜志，2001，2:138．

17 Chapman J，Katash A，Inzelberg R，et al．Prevalence and clinicalfeatures of dementia associated with the antiphosp holipid syndromeand circulating anticoagulants．Neurological Sciences，2002，203-204:81-84．

18 Euro Phospholipid Project Group．Antiphosp holipid syndrome．Art hritis Rheum，2002，46:1019-1027．

19 Terashi H，Uchiyama S，Hashimono S，et al．Clinical characteristicsof stroke patients with antiphosp holipid antibodies．CerebrovascDis，2005，19:384-390．

20 徐光燕，鄧志寬，阿司匹林對腦梗死患者血清C-反應蛋白含量的影響及意義．中國臨床康復，2003，28:3814-3815．

21 曾紅，孫長凱，趙杰，等．他汀類藥物對腦梗死患者血清C反應蛋白的影響及其臨床意義．中華神經科雜志，2005，38:329-330．

22 Albert MA，Danielson E，Rifai N，et al．Effect of statin therapy on C-reactive protein levels:the pravastatin inf lammation/CRP evaluation(PRINCE):a randomized trial a nd cohort study．JAMA，2001，286:64-70．

23 DiNapoli M，Papa F．Angiotensin converting enzyme inhibitor use is associated with reduced plasma concentration of C-reactive protein in patients with first ever ischemic stroke．Stroke，2003，34:2922-2929．

24 Levine SR，Brey RL，Tilley BC，et al．Antip hospholipid antibodies and subsequent thromboocclusive event s in patients with ischemic stroke．JAMA，2004，5:576-584．

25 Meroni PL，Raschi E，Testoni C，et al．Statins prevent endot helial cell activation induced by an tip hosp holipid(antih2glycoprotein I)antibodies．Art hritis Rheum，2001，44:2870-2878．