老年人高尿酸血癥與代謝綜合征相關因素研究進展

陳靖剛 于俊青 舒勤 張磊

近年來高尿酸血癥(HUA)與代謝綜合征(MS)作為心、腦、腎及外周血管性疾病高危因素受到關注，并對其中相關性進行了大量臨床和基礎研究，獲得了許多臨床一線研究材料。隨著我國人口老齡化，HUA和MS已成為老年人群缺血性、退行性血管病流行的主要病因，嚴重威脅社會、家庭和人群健康，應引起醫療保健工作者重視。為認識老年人HUA和MS相關因素相互作用、發病機制和流行病學特點，提高防治對策，探討HUA與MS在老年病防治中的地位和作用。

1 臨床研究進展

隨著醫學科學發展和我國城鄉居民生活條件改善，人們逐步認識到防治疾病關口前移的重要性，中老年人HUA和MS已成為體檢的主要異常數據，其所導致的心腦腎及外周血管性疾病的危害正逐步被醫患所共知，也成為臨床防治的熱點。

1.1 尿酸基礎與臨床研究 尿酸是人體嘌呤代謝的最終產物，也是機體內源性水溶性抗氧化劑之一，在體內應激狀態時可升高，對機體起保護作用。但在37℃時血尿酸(SUA)飽和度為420 μmol/L，如 SUA水平持續超過這個飽和點，則成為HUA，不但對器官組織造成直接損傷，還會多方面影響機體能量代謝過程。一般認為男性 ＞420 μmol/L，女性 ＞357 μmol/L，就被稱為HUA，分為原發性和繼發性2類［1］。老年人以原發性HUA為主，主要是尿酸合成增加和(或)尿酸排泄減少引起。內源性代謝產生的尿酸約占體內總尿酸的80%，外源性尿酸約占體內尿酸總量的20%。當SUA＞600 μmol/L時，尿酸在血液中會結晶析出，應大量輸液和堿化尿液，防止尿酸結晶沉積于關節組織、血管內膜、腎小球和腎小管等相關靶組織和器官，造成組織器官的損傷。如急性痛風就是尿酸結晶大量沉積于關節組織引起的滑膜炎;痛風性腎病是尿酸微結晶沉積在腎髓質間質、錐體和乳頭所致，并常伴有急性和慢性間質炎性改變、纖維化、腎小管萎縮、腎小球和腎小動脈硬化。HUA和尿酸微結晶可在血管壁引起內皮細胞損傷，繼而發生組織序貫性炎性改變，激發血小板和白細胞聚集，血管活性物質增加，毛細血管脂質沉積，動脈內膜增生，引發靶組織過度氧化應急反應，出現缺血性改變。因而應高度重視SUA水平異常增高時可能會成為引發急性或慢性血管病事件的主犯，當HUA持續存在并伴隨MS時加速全身靶器官組織動脈粥樣硬化的形成［2-4］。

1.2 MS基礎與臨床研究 MS是機體多種代謝成分異常聚集，并可逐步累積發展成多重心腦腎血管疾病危險因素，終末可協同導致心腦腎等血管性疾病，嚴重影響機體健康的臨床癥候群。包括腹型肥胖、血脂紊亂、糖代謝異常、高血壓、致炎因子水平升高等，其共同病理基礎是胰島素抵抗。1999年WHO專家組將其正式命名為MS以來，廣泛引起世界各國的關注，并進行了大量的基礎和臨床以及流行病學研究，流行病學統計數據顯示，我國大中城市老年人群總患病率超過35%［5］。近年來研究認為除遺傳易患因素外，增齡、肥胖、體力活動不足、飲食失衡、精神壓力等不合理生活方式伴隨著機體組織老化、生化代謝異常、和神經內分泌失調以及機體持續促炎狀態產生胰島素抵抗，最終導致 MS［6，7］。

1.3 臨床相關因素研究 胰島素抵抗使機體內分泌紊亂，脂肪組織向心性堆積，進而又促進胰島素抵抗的發生。脂肪組織功能不只是儲存能量，同時兼具重要內分泌功能，是近年來內分泌學科領域的重要進展。其分泌的脂肪細胞因子［瘦素，脂聯素，腫瘤壞死因子(TNF-α)，白介素-6(IL-6)，抵抗素等］在臨床中受到廣泛關注。這些因子通過內分泌、旁分泌和自分泌途徑廣泛影響機體物質和能量代謝過程，可引發神經-內分泌-免疫-循環網絡調節失常。

1.3.1 脂聯素臨床基礎：脂聯素在調節機體內皮細胞功能、免疫、糖脂代謝、抗胰島素抵抗和動脈粥樣硬化中發揮重要的作用。脂聯素與胰島素敏感性呈正相關，與肥胖者的體重指數(BMI)、體脂百分比呈負相關，在脂肪體積增大時分泌減少。其主要機制是通過磷酯酰肌醇-3激酶依賴途徑激活腺苷酸蛋白激酶，使內皮型NO合酶中絲氨酸發生磷酸化產生NO，引起血管擴張，血流增加，有利于機體對葡萄糖的利用。向心性肥胖人群脂聯素產生受抑，血管內皮NO生成減少，血管內皮功能障礙，骨骼肌血液灌注減少，肌肉組織代謝活性降低，葡萄糖利用下降，引起胰島素抵抗，促使骨骼肌中尿酸前體生成增加。而SUA在生成過程中的氧自由基增加，進一步促進NO反應生成過氧亞硝酸鹽陰離子，同時除直接與NO結合生成氨基尿嘧啶外，也可直接抑制NO合酶，增加NO的消耗和減少NO的合成。因此脂聯素分泌受抑與胰島素抵抗及HUA之間可多途徑交互影響，觸發代謝紊亂，形成惡性循環。

1.3.2 瘦素臨床基礎：瘦素的生物學作用受到臨床進一步重視，目前發現其參與調節機體的攝食行為、能量平衡、體重、生長發育、生殖、內分泌、免疫等多種功能，是機體新陳代謝的重要信號物質。其機制可能是下調神經肽Y而抑制食欲，減少進食等。當體重增加、肥胖時，體內瘦素升高，激發交感神經張力增高引起血漿腎素-血管緊張素-醛固酮系統的活性增高，腎血管收縮，腎血流量減少，尿酸清除率下降，引起 HUA［8］。而HUA又可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統，使交感神經活性亢進，誘導鹽敏感性增加，觸發高血壓機制發生發展。這種多因素聯動作用，可逐步觸發多種危險因子聚集，若代謝紊亂持久存在，最終導致HUA和MS的發生。

1.3.3 炎性因子臨床基礎：MS在一定程度上是機體的一種低度全身炎癥狀態。若脂肪組織體內堆積，分泌TNF-α、IL-6增多，使炎性細胞因子產生異常和炎癥信號通路激活，胰島素信號傳導受抑和組織致炎，降低胰島素的生物功能，使胰島素在外周組織中不能被充分利用，導致胰島素抵抗發生。胰島素抵抗和高胰島素血癥可使尿酸重吸收增加導致HUA，HUA又可觸發靶器官組織亞臨床炎癥，加劇代謝紊亂的發生［9］。

2 HUA與MS各組分臨床相關性研究

2.1 HUA與高血壓 老年人HUA與高血壓存在交互影響機制，可協同加劇心腦腎血管病危險系數。長期高血壓引起腎小動脈硬化、腎血管阻力增加、有效血流量減少及腎小管受損等均可影響腎臟排泄功能，造成尿酸滯留。尿酸增高不只是高血壓腎損害的結果，也可成為引發高血壓的病因。尿酸和鈉存在共同的轉運機制，尿酸排泄減少的同時伴隨尿鈉排泄減少，血鈉升高，引起高血壓。同時發現尿酸增高會引起血管收縮、腎小球高壓，引起腎臟損害，使血壓升高［10］。而老年人因高血壓病常服用利尿藥、小劑量阿司匹林、血管緊張素轉換酶抑制劑等降壓藥也可引起HUA，所以臨床應用此類降壓藥時應定期進行風險因素評估。

2.2 HUA與糖代謝異常 尿酸與血糖代謝關系密切，均經過糖酵解途徑，其關鍵酶3-磷酸甘油醛脫氫酶受胰島素調控，若此酶的活性下降，可導致糖酵解中間產物向5-磷酸核糖及磷酸核糖焦磷酸轉移，使尿酸生成增多。而血尿酸升高時，3-磷酸甘油醛脫氫酶活性降低，糖基化終末產物大量形成，促發胰島素抵抗及血管內皮損傷，終末導致糖尿病及其并發癥的發生。在HUA狀態時胰島組織局部環境可誘發尿酸鹽微結晶析出刺激組織物理致炎狀態的發生，導致β細胞功能受損，引起糖代謝紊亂。另外胰島素的升高使近端腎小管對鈉和尿酸的排泄減少，引起SUA升高;而在腎近曲小管葡萄糖和尿酸也可競爭性地被重吸收，使SUA升高。當糖尿病導致大血管和微血管病變，腎缺血和腎血流下降，腎小球濾過率下降，血尿酸也可增高，因而在臨床中糖尿病與HUA應協同防治。

2.3 HUA與脂代謝紊亂 尿酸與三酰甘油雖然不屬于同一物質的代謝通路，但兩者在能量傳遞和消耗代謝過程中存在相互影響的機制，如游離脂肪酸代謝途徑中，三酰甘油降解生成部分游離脂肪酸再酯化進入其他組織的過程，會增加三磷酸腺苷(ATP)的利用率，而血三酰甘油升高又促進更多的游離脂肪酸生成和利用，加速ATP的分解，使尿酸生成增加［11］。另外在5-磷酸核糖生成磷酸核糖焦磷酸的過程中，通過還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)的共同代謝通路導致HUA，同時NADPH的氫也是脂肪合成所需氫原子的來源，可促進脂肪合成增多，引起血三酰甘油升高。HUA還可減少三酰甘油代謝相關酶數量或降低其活性，引起血三酰甘油水平升高。因而HUA與脂代謝紊亂密切關聯［12］，應注意同時防治。

2.4 HUA與動脈粥樣硬化 HUA促進動脈粥樣硬化形成和發展。當尿酸在血漿親水環境時發揮抗氧化作用，但在MS各組分異常的疏水環境和弱酸條件下則無法發揮抗氧化作用，甚至可能轉變為氧化因子進一步促進LDH-C的氧化和脂質的過氧化。同時尿酸微結晶可在靶血管壁沉積，損傷動脈內膜，引發炎性效應，加速誘發脂質浸潤血管壁導致動脈粥樣硬化［13］。臨床觀察發現，在MS的人群中，尿酸水平持續≥420 μmol/L的老年人，5年內因心腦腎血管病病死率成倍增加，HUA是否為靶器官組織缺血性病變發生發展的直接誘發因素，并參與其并發癥的發生已成為臨床共同關注的熱點課題。

3 防治

3.1 防治現狀 老年人HUA與MS各組分并存狀態及由此發生的心腦腎和外周血管性疾病已被臨床廣泛重視。特別是從各相關危險因素導致的疾病如高血壓病、糖尿病、冠心病等防治成效顯著，個體對藥物治療的依從性強，指標易于控制，從發病時限上看大幅降低了心腦腎血管性病變［14］。但作為社會群體整體防治還很不理想，特別是老年人群各組分發病率顯著升高的趨勢沒有變，因而單一的各組分相關性疾病防治不足以阻止心腦腎及外周血管病事件流行性發病，因此臨床及預防保健醫學應正視現狀，轉變觀念，聯手研究，構建整體防治體系，確立統一的防治指南，是未來亟待解決的重大課題［15］。

3.2 防治策略 國家“十二五”規劃時期，全國60歲以上老年人將由1.78億增加到2.21億，老年人口比重將由13.3%增加到16%，老齡化進程將進一步加快。老年人群是HUA和MS聚集發病的特定群體，隨著生活條件的改善和生活方式的改變由此促進了心腦腎及外周血管病的流行，因而如何進行必要的社區性生活方式干預、引導居民膳食結構調整和促進全民健身運動等，應納入社會建設體系予以攻關研究和公共衛生預防，這無論是從防控血管病流行危險因素，還是促進衛生資源節約，整體提高國民健康素質，都會產生深遠的影響［16-18］。

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