CA72-4、MG7Ag、CEA與胃癌關(guān)系的研究進(jìn)展

劉羽 趙雪峰 李勇 范立僑 趙群 郝英杰

胃癌是我國常見的惡性腫瘤之一，其病死率居各種惡性腫瘤之首，尋找有效的方法早期診斷，明確手術(shù)、放療或藥物治療是否有效并判斷預(yù)后成為腫瘤學(xué)研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域。近年來，隨著腫瘤分子生物學(xué)研究的進(jìn)展，越來越多的胃癌標(biāo)記物已經(jīng)應(yīng)用于臨床，它們的應(yīng)用價(jià)值有些已經(jīng)得到肯定［1，2］。本文僅就糖蛋白抗原72-4(CA72-4)、單抗MG7相關(guān)抗原(MG7Ag)、癌胚抗原(CEA)標(biāo)記物目前在胃癌中的研究現(xiàn)狀、進(jìn)展作一簡要論述。

1 CA72-4與胃癌

1.1 CA72-4的結(jié)構(gòu)、分布及生物學(xué)特性 CA72-4是一種高分子黏蛋白，相對分子量＞106 U，具有雙抗原決定簇，識別癌細(xì)胞上不同的抗原決定簇的兩種單株抗體 B72-3及 CC49。CA72-4在正常分化組織中表達(dá)很少，而在人胚胎組織和一些惡性腫瘤組織如胃腸道腫瘤、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌中表達(dá)水平較高，其血清正常值＜6 U/mL。

1.2 CA72-4在胃癌中的應(yīng)用 CA72-4對胃癌有較高的敏感性，血清CA72-4在胃癌中的陽性率文獻(xiàn)報(bào)道為36% ～94%，其特異性也較高，部分甚至達(dá)到了100%［2］。謝曉民等［3］研究血清CA72-4陽性率在早期胃癌與消化道良性疾病組間存在顯著差異，亦有報(bào)道指出進(jìn)展期胃癌中其陽性率均隨胃癌期別的增高而上升［4］，提示CA72-4水平與腫瘤大小、浸潤深度、分期及淋巴結(jié)受累等腫瘤生物學(xué)行為相關(guān)。不同類型的胃癌CA72-4陽性率亦不同，從腫瘤分化程度來看，分化差的腫瘤其CA72-4含量明顯高于分化好的腫瘤，其中以未、低分化胃癌患者最高，為72%，中、高分化癌63%，其他如印戒細(xì)胞癌、殘胃癌等約為14.3%，提示CA72-4與腫瘤病理分型關(guān)系密切。CA72-4還與胃癌患者漿膜受累、肝轉(zhuǎn)移、腹膜受累和術(shù)后生存期縮短相關(guān)［5］。胃癌切除術(shù)后血清CA72-4較術(shù)前降低，手術(shù)前后比較有顯著性差異，因而CA72-4可用于檢測術(shù)后是否有腫瘤細(xì)胞殘存［6-8］。

2 MG7Ag與胃癌

2.1 MG7Ag的結(jié)構(gòu)、分布及生物學(xué)特性 MG7Ag是由鼠源性抗人胃癌單克隆抗體(胃癌細(xì)胞株MKN-46-9作為免疫原免疫BALB/C小鼠)MG7新發(fā)現(xiàn)的一個(gè)胃腸腫瘤相關(guān)抗原，為中性糖脂，抗原決定簇位于糖鏈上，屬糖蛋白抗原，具有分泌性抗原的特點(diǎn)，即在細(xì)胞內(nèi)合成，進(jìn)而分泌到細(xì)胞外。低分化腺癌的生物學(xué)行為改變以胞質(zhì)為主;高分化腺癌生物學(xué)行為改變主要在細(xì)胞表面;未分化細(xì)胞癌只在胞質(zhì)內(nèi)有少量抗原物質(zhì)。

2.2 MG7Ag在胃癌中的應(yīng)用 有報(bào)道MG7Ag在胃癌組織中有80% ～94%的陽性表達(dá)率［9］，是研究和診斷胃癌的有效標(biāo)志物之一。黃立群等［10］利用免疫-PCR技術(shù)研究結(jié)果顯示，胃癌組與慢性胃炎組MG7Ag陽性率比較有非常顯著差異，說明MG7Ag首先具備了腫瘤標(biāo)志物區(qū)分良惡性的能力，其次MG7Ag診斷胃癌的敏感性為81.48%，特異性為90.90%，與眾多學(xué)者報(bào)道的MG7Ag對胃癌的高特異性相符合，且陽性患者與胃癌的病變早晚無關(guān)。胃癌患者術(shù)后MG7Ag含量明顯下降，對晚期胃癌患者經(jīng)胃鏡局部注射化療藥物后，病灶有所縮小，血清MG7Ag也輕度下降，說明MG7Ag含量的高低與腫瘤的消長有密切關(guān)系，連續(xù)測定MG7Ag有助于觀察療效、推測預(yù)后等。胃黏膜上皮異型增生的患者，黏膜組織內(nèi)有MG7-Ag的表達(dá)，表明其可能具有與胃癌相似的生物學(xué)性狀。MG7Ag表達(dá)狀況和癌變關(guān)系密切，MG7Ag表達(dá)陽性的胃黏膜不典型增生，尤其當(dāng)平均灰度值大于0.19的病例，是具有潛在癌變傾向的高危人群，對這些患者進(jìn)行嚴(yán)密的監(jiān)測隨訪，會(huì)提高早期胃癌的檢出率。其他一些可能與胃癌有關(guān)的病變?nèi)缥s性胃炎、胃黏膜腸上皮化生等也有類似的結(jié)論［11］。

3 CEA與胃癌

3.1 CEA的結(jié)構(gòu)、分布及生物學(xué)特性 CEA是一種分子量約為18～20 kD大分子糖蛋白，由糖鏈和肽鏈組成，有29個(gè)基因，基因編碼于19號染色體上，其中18個(gè)是表達(dá)的，表達(dá)者中7個(gè)屬于CEA亞群，11個(gè)屬于妊娠特異性糖蛋白亞群。CEA含有N-A1-B1-A2-B2-A3-B3共7個(gè)Ig一樣區(qū)域，各自含有一些獨(dú)立的表位，與它們相對應(yīng)已經(jīng)發(fā)展了大量不同特異性的單克隆抗體，分別用于不同的目的。免疫化學(xué)和電鏡技術(shù)已證明消化道的杯狀細(xì)胞和柱狀細(xì)胞均可以產(chǎn)生CEA，產(chǎn)生的CEA大部分分布在細(xì)胞外或微絨毛表面。在正常黏膜主要位于表層上皮細(xì)胞的腺腔面，呈一線狀分布;而在癌組織中，CEA彌漫分布于胞漿、胞膜、癌性腺管腔緣及其分泌物中，甚至出現(xiàn)于間質(zhì)中，失去極向性。

3.2 CEA在胃癌中的應(yīng)用 國外有報(bào)道胃癌患者的血清CEA陽性率21%～35.7%，但有學(xué)者通過檢測胃液、腹腔灌洗液和癌旁組織中的CEA，獲得了比較高的檢出率［12］。利用分子生物學(xué)RT-PCR技術(shù)檢測CEAmRNA獲得了比較高的陽性率，文獻(xiàn)報(bào)道CEAmRNA在胃癌中的陽性率29.0% ～45.7%［13］。CEA與胃癌的組織類型密切相關(guān)，在不同組織類型胃癌中，CEA呈不均一分布。在胃黏液腺癌、印戒細(xì)胞癌及乳頭狀腺癌的CEA陽性率高于其他組織類型;腸型胃癌CEA陽性率明顯高于胃型和干細(xì)胞型，癌旁腸化的胃黏膜中CEA檢出率遠(yuǎn)較良性病變伴腸化高。這些結(jié)果顯示，CEA隨分化程度的增加陽性率有增高趨勢，從而使CEA的檢測為胃癌的預(yù)后判斷及癌前病變的發(fā)現(xiàn)提供了有益的幫助。腫瘤的切除可顯著降低患者CEA的表達(dá)水平，提示較好的治療效果。國內(nèi)外大量研究證明，在胃癌施行各種治療后，動(dòng)態(tài)觀測血清CEA水平的變化，是判斷療效和有無復(fù)發(fā)的有效手段。

4 CA72-4、MG7Ag、CEA在胃癌聯(lián)合檢測中的應(yīng)用

腫瘤細(xì)胞在倍增過程中，遺傳基因容易發(fā)生變異，因此，每個(gè)腫瘤實(shí)體中都存在著生物學(xué)特性有很大不同的細(xì)胞，細(xì)胞表面的受體、抗原表位、表達(dá)的基因產(chǎn)物、生長速度、浸潤性、轉(zhuǎn)移性，對化療與放療的敏感性等方面都可能相去甚遠(yuǎn)。這些細(xì)胞在腫瘤標(biāo)志物(TM)的合成、表達(dá)、釋放等方面可能不盡相同。因此，一種腫瘤常常可能產(chǎn)生多種TM，聯(lián)合檢測數(shù)種TM，將有可能取長補(bǔ)短，提高對腫瘤的總的診斷水平［14］。CA72-4、MG7Ag、CEA對胃癌具有較好的敏感性和特異性，因此在胃癌的檢測分析中有不可替代的作用。CEA、CA724、MG7Ag 3種指標(biāo)的聯(lián)合檢測在文獻(xiàn)上并不多見，往往是其中兩兩組合。郭成業(yè)等［15］聯(lián)合檢測胃癌患者血清 CA72-4、CA19-9和 CEA，結(jié)果顯示CA72-4+CA19-9陽性率為68.8%，CA72-4+CA19-9+CEA的陽性率到71.8%，且良性胃病組陽性率不增加，CA72-4+CA19-9陽性率低于MG7Ag+TAG-72的陽性率。李建剛等［16］利用 IRMA 對胃癌患者 CEA、CA19-9、CA72-4、MG-Ag 進(jìn)行單項(xiàng)及聯(lián)合檢測，檢測結(jié)果表明：單項(xiàng)檢測陽性率均＞70%，但以MG-Ag陽性率最高(90.4%)，次為CA72-4(84.2%)。兩兩組合進(jìn)行雙項(xiàng)聯(lián)合檢測，按雙陽性分析，結(jié)果顯示MG+CA72-4組合陽性率最高(70.6%)。因此認(rèn)為單項(xiàng)篩選檢測，首選MG-Ag;雙項(xiàng)組合檢測首選MG+CA72-4為宜。周琦等［17］研究結(jié)果顯示聯(lián)合檢測血清CA19-9、CEA、CA72-4和MGAg對胃癌診斷敏感性為65.2%，特異性為92.9%，有效性為72.1%，與單項(xiàng)檢測胃癌敏感性、特異性和有效性比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，CA72-4、MG7Ag、CEA單項(xiàng)檢測均可作為胃癌診斷的重要指標(biāo)，聯(lián)合檢測可提高診斷的敏感性和特異性。我們也期望越來越多的具有敏感性高、特異性好、有器官特異性、測定方法簡單的TM被發(fā)現(xiàn)，為腫瘤的早期診斷、治療提供依據(jù)。

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