他汀類與核苷類藥物所致橫紋肌溶解癥及其防治

劉培景，佟婉紅，楊莉

1.甘肅省金昌市中心醫院，甘肅 金昌 737100；2.首都醫科大學附屬北京天壇醫院藥劑科，北京 100050

橫紋肌溶解癥（Rhabdomyolysis）系橫紋肌破壞和崩解，導致肌紅蛋白、肌酸激酶等細胞內的成分進入細胞外液及血液循環，引起內環境紊亂和急性腎衰竭，表現為肌痛、肌無力、肌酸激酶升高、血肌酐升高等。人體的肌肉分為三種：心肌、平滑肌和骨骼肌，心肌與骨胳肌屬于橫紋肌，而橫紋肌溶解癥通常發生在與肢體運動相關的骨胳肌。約80％的橫紋肌溶解癥是由藥物不合理應用引起的[1]，稱為藥源性橫紋肌溶解癥?？梢饳M紋肌損害的藥物有150余種[2]。本文旨在結合他汀類調脂藥與核苷類抗病毒藥物誘發藥源性橫紋肌溶解癥的機制，探討合理用藥以降低藥源性橫紋肌溶解癥的發生。

1 可引起橫紋肌溶解的藥物

隨著藥物聯用日益增加，藥物引發橫紋肌溶解癥的潛在危險逐漸增強。表1列舉了可引起橫紋肌溶解的常用藥物。他汀類調脂藥與核苷類抗病毒藥所致的藥源性橫紋肌溶解癥較為常見，本文將對此進行重點介紹。

1.1 他汀類調脂藥物致橫紋肌溶解癥 他汀類調脂藥物在臨床應用已20余年。大量循證醫學證據表明，此類藥物在心、腦血管疾病的一級及二級預防中占有重要地位[11]。荊穎[12]等對1990~2009年中國知網中國學術期刊網絡出版總庫公開報道的使用他汀類藥物致藥源性肌病52例進行統計分析，結果顯示：老年人多發；辛伐他汀引起的藥源性肌病報道最為多見；且藥源性肌病中橫紋肌溶解發病率最高，其分布見表2。研究發現多數他汀類調脂藥物如洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀均主要通過CYP 3A4代謝[13]。普伐他汀、氟伐他汀致肌溶解的報道較少見，可能與前者不依賴細胞色素P450酶系代謝、后者主要經CYP2C9代謝相關，因此存在較少的藥物相互作用。引起他汀類調脂藥物相關肌病的高危因素包括高齡患者（＞80歲）、女性、體格瘦小、患有多系統疾病（例如慢性腎功能不全尤肌酐清除率＜30mL/min，糖尿病腎病，肝臟功能不全等）、圍手術期、甲狀腺功能減退、嚴重感染、劇烈運動、用藥劑量過大、與其主要代謝酶的抑制劑或底物合用。表3列舉了已知的CYP3A4抑制劑[14]，當洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀等與其聯用時，應考慮減少劑量。

表1 引起橫紋肌溶解的藥物Tab 1 Drugs which may cause rhabdomyolysis

表2 引起藥源性肌病的他汀類藥物品種分布Tab 2 Distribution of statins which may cause drug-induced myopathy

表3 CYP3A4酶抑制劑Tab 3 CYP3A4 inhibitors

近年新上市的他汀類調脂藥物有瑞舒伐他汀和匹伐他汀。據文獻報道[15]，11 680例服用瑞舒伐他汀的患者（平均年齡64歲，男性占50.3％，平均治療時間9.8個月），72.7％患者的起始劑量為10mg·d-1，共有17.5％的患者停藥，肌痛是停藥的主要原因。瑞舒伐他汀僅約10％發生代謝，是細胞色素P450代謝的弱底物，參與代謝的同工酶主要是CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4與CYP2D6。匹伐他汀因不通過CYP3A4代謝，僅極少部分經過CYP2C9代謝，故與其他藥物發生相互作用可能性較小，安全性較好[16]。

糖尿病蛋白尿、肌酸激酶的水平在2～5倍正常上限范圍內時、劇烈運動、患者種族等因素不影響他汀類調脂藥物使用的安全性；合用膽固醇吸收抑制劑依澤替米貝、ω-3脂肪酸、植物固醇、二氫睪丸酮時，患者出現藥源性橫紋肌溶解癥的危險性不會增加[17]。

1.2 核苷類抗病毒藥致橫紋肌溶解癥 目前上市的核苷類藥物根據分子結構分為三類：（1）L-核苷類，以拉米夫定、替比夫定、齊多夫定為代表；（2）無環磷酸鹽類，如阿德福韋酯、替諾福韋酯；（3）環戊烷/戊烯類，如恩替卡韋。核苷類抗病毒藥物最典型的不良反應為線粒體損傷，表現為肌毒性、腎毒性和乳酸酸中毒等[18]?？梢饳M紋肌溶解的核苷類藥物主要見于替比夫定、拉米夫定與齊多夫定，特別是與聚乙二醇干擾素聯合應用時更多見?；颊叻眠@類藥物發生的肌肉不良反應，雖然有時難以區別是藥物影響或是HIV感染癥狀，但藥物誘導的肌病在肌肉活檢標本中存在異常的線粒體，且停用抗病毒藥或對糖皮質激素或其他抗炎藥治療應答良好[19]。國家藥品不良反應監測中心病例報告數據庫顯示：2004年1月1日至2010年4月30日，共收到替比夫定相關病例報告329例，其中嚴重不良反應報告97例（70％來源于生產企業報告，10例來源于文獻報道），肌肉骨骼系統損害61例（63％），包括7例橫紋肌溶解癥。其他可能與橫紋肌溶解相關的具體表現為肌酸磷酸激酶升高41例次、肌痛10例次、肌病7例次、無力4例次、肢體疼痛4例次、腎功能異常1例次、肌炎1例次[20]。建議使用該藥物的醫務人員告知患者：在服用替比夫定、拉米夫定期間，應定期監測肌酸激酶水平，警惕不良反應。因服用該類藥物的患者肝功不佳，若發現及處理不及時，其誘導的橫紋肌溶解癥患者的預后不佳[21]。

2 藥源性橫紋肌溶解癥的診斷、治療與預防

2.1 診斷 藥物引起橫紋肌溶解癥的早期診斷是非常重要的，對預后效果意義重大。肌肉損害檢查項目包括：（1）血清肌酸激酶升高至正常值上限10倍以上；（2）肌肉活檢為非特異性炎癥改變；（3）肌電圖示肌病變；（4）肌球蛋白尿。若患者近期有使用引起橫紋肌溶解癥的藥物史，出現橫紋肌溶解癥的臨床癥狀：急性肌疼痛、肌肉痙攣、肌肉水腫、惡心、嘔吐和醬油色尿、肌無力、跛行等，結合檢查項目（1），即可考慮可能為藥物引起的肌肉損害。當可致藥源性肌病的兩種藥物連用時，橫紋肌溶解癥的發生率可增加。

2.2 治療 藥源性橫紋肌溶解癥一旦確診，應立即停用可疑藥物，并實施有效的治療[22]。藥源性橫紋肌溶解癥治療關鍵是及早進行水化，盡快恢復血容量及排尿量。堿化尿液（pH=7.0）可促進腎小管內肌紅蛋白的排泄，同時糾正酸中毒與高血鉀，但可能加重低鈣血癥。甘露醇除有滲透利尿作用外，尚有擴充血容量、清除自由基作用，但無尿患者慎用。袢利尿劑利尿作用迅速、可靠兼有排鉀作用，且使用不受尿量限制，可優先選用，但亦可加重低鈣血癥。兼顧上述三條，可用以下配方：用5％葡萄糖溶液配制成含110mmol/L氯化鈉、40mmol/L碳酸氫鈉溶液，如果患者有尿，可在此基礎上按10g/L比例加入甘露醇。一般認為，在治療的頭24h內應補充液體6～10L，但應嚴密監護患者電解質，隨時調整。

若已發生急性腎功能衰竭或難以糾正的電解質紊亂則需血液凈化治療。受損肌組織恢復過程中會釋放出大量水分，如此時腎功能尚未恢復，尿量不能相應增加，則可導致充血性心功能不全及肺水腫，在此情況下也只能依靠血液透析排出體內過多水分。腹膜透析不如血液透析療效可靠，但可作為應急手段[23]。

若替比夫定致橫紋肌溶解癥，治療上可使用阿德福韋酯替代替比夫定抗病毒治療，防止停用核苷類似物導致病毒再次大量復制。同時，給予還原性谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿等藥物護肝，并采用上述治療方案對癥治療。

2.3 預防 為減少或避免藥源性橫紋肌溶解癥的發生，老年人、腎功能中重度損害（肌酐清除率＜50mL/min）、肝功能損害等高危患者使用他汀類調脂藥應從小劑量開始服用，不隨意增加藥物劑量，合并用藥時應向藥師咨詢是否與其存在相互作用。常用他汀類調脂藥辛伐他汀、阿托伐他汀因其主要代謝酶為CYP3A4，在合用CYP3A4抑制劑時應考慮減少劑量或延長給藥間隔。在應用他汀類調脂藥物時，藥師應教育患者密切觀察肌肉癥狀，定期監測肌酸激酶、肝功能、腎功能等相關生化指標。

當患者同時服用兩種及以上可致藥源性肌病的藥物，或原有肌病者服用可致藥源性肌病的藥物，應警惕橫紋肌溶解癥的發生。若必須應用，應囑患者隨時注意有無肌痛、肌無力、乏力等癥狀出現，且定期監測血清肌酸激酶。若發現有橫紋肌溶解癥狀或血清肌酸激酶明顯升高，及時停藥，并給予對癥治療。

3 總結

藥源性橫紋肌溶解的病因，可能是藥物相互作用所致，或某些藥物超量超療程使用。為避免藥源性橫紋肌溶解癥，用藥時應做到不隨意增加藥物劑量、延長療程，盡量不與影響其代謝的藥物聯用，原有肌病患者應盡量避免服用此類藥物。作為一名臨床藥學工作者，應重視藥物的不良反應信息的收集、發布與應用，為公眾安全合理用藥提供力所能及的服務。

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