哺乳動物神經系統中電突觸功能的研究進展

孫旭璐

(山東大學生命科學學院，濟南250100)

機體神經系統中電突觸最常見的形式為間隙連接，其他形式的電突觸也有報道［1］。目前研究認為［2～4］，電突觸最主要也是最基本的功能在于同步化神經元的活動，隨著在哺乳動物神經系統不同區域相繼發現電突觸，有關它其他功能的證據與推測也愈發豐富。但相較于化學突觸，電突觸的研究仍然處于起步階段，它與化學突觸并行存在的意義也尚無定論。電突觸在哺乳動物神經系統發育過程中可能具有先導作用，與腦神經環路的形成密切相關。了解哺乳動物神經系統的發育過程，是向揭示人神經系統的發育過程更進一步，從而能夠研究神經系統發育異常所造成的疾病，例如小兒癲癇、智力發育遲緩等，假如這些疾病是由于電突觸形成過程中某些信號通路發生異常，則這些信號通路可能成為藥物作用的理想靶點，從而幫助治療這些神經系統發育的相關疾病，至少可能緩解癥狀。

1 電突觸的細胞學結構基礎

電突觸存在的主要形式為間隙連接，相鄰一對細胞的間隙連子的6個亞基彼此對接形成細胞間通道，容許離子(主要為K+)、小分子代謝物及胞內信號分子等通過［5］。間隙連接蛋白有多種，但在哺乳動物神經系統中最為常見的是縫隙連接蛋白36(Cx36)［6］，所以Cx36是哺乳動物電突觸定位、功能研究的重要參考指標之一。此外，也存在非間隙連接的電突觸:某些抑制性電突觸的突觸前神經元可通過正電荷外流而增加周圍環境中神經沖動形成區域的正電性，引起附近神經元的超極化從而降低該區域神經元的興奮性［1］。

2 電突觸的功能

2.1 信號傳導 由于電流可通過間隙連接在兩細胞間流動，電突觸最基礎的功能在于電信號傳導。電突觸的電信號傳導具有低通濾波器的特征，突觸后電位與突觸前電位相比會有延遲和弱化且形成電突觸的兩細胞對電刺激的反應有時是非對稱的［5，7，8］。在信號傳導方面，電突觸相較于化學突觸的最大優勢在于迅速、低延遲，這在變溫動物快速應激反應中尤其有效，如海兔避敵時釋放墨汁的反射。但這一特征在恒溫的哺乳動物體內卻顯不出太多優勢，因為較高的體溫可以縮短化學突觸的信號延遲時間［5］。而電突觸的非對稱性暗示了電突觸不僅僅在信號傳導，且在信號篩選與整合方面的作用。哺乳動物視網膜部位的桿狀AⅡ細胞間、桿狀AⅡ細胞與給光型雙極細胞間可形成間隙連接的電突觸，且后者的電突觸在電信號傳遞上是非對稱的，即電信號并非完全對稱地在雙向傳導，而是更傾向于從桿狀AⅡ細胞傳遞至給光型雙極細胞。這也許可以防止不同的給光型雙極細胞過度向同一個桿狀AⅡ細胞傳遞電信號，從而避免引起電信號傳遞混亂［9］。

2.2 神經元同步化 哺乳動物中樞神經系統新皮層、海馬、丘腦網狀核等結構的神經元常產生同步化、節律性的電位活動［2～4］。這種電位活動常稱為振蕩，產生于神經元本身，但神經元間振蕩的同步化卻主要由于突觸聯系［5］。有研究發現，新皮層的低閾值放電(LTS)中間神經元在代謝型谷氨酸受體激動劑的作用下可產生高度同步化的節律性尖峰振蕩［4］，當敲除小鼠LTS細胞的Cx36基因時，這些細胞仍能產生與原頻率相同的振蕩，但神經元間的聯系大大減弱，且同步化大幅減退［10，11］。丘腦網狀核的抑制性中間神經元間的電突觸聯系可增強其振蕩電位的同步性，在Cx36敲除小鼠中，中間神經元的突觸聯系衰退，但電位的振蕩特征卻基本未受影響［11］。原位雜交及免疫標記實驗結果顯示下橄欖核神經元中高度表達Cx36，基因敲除實驗證明了Cx36 參與細胞間振動的同步化［5，12］。

神經元同步化的重要結果之一在于形成神經元網絡。當眾多神經元的信息在一個彼此聯系的神經元網絡中匯集時，單個神經元的干擾會大大弱化，可以提高視覺分辨率［1，13］。此外，以一定頻率同步振動的神經元網絡可能參與大腦皮層信息編碼，目前研究較多的為視覺信息與嗅覺信息編碼［14，15］。對神經元同步化程度的調控還可能與生理狀態(如睡眠到清醒)的切換有關:丘腦網狀核的抑制性中間神經元間可以電突觸聯系(如前所述)，代謝型谷氨酸受體激動劑能有效削弱此種聯系，使單個神經元對刺激更為敏感，這恰好與個體從睡眠到清醒狀態的切換相關聯［16］，而大腦皮層的興奮程度直接受丘腦的控制。

也有研究顯示，Cx36敲除小鼠在行為表型上與野生型相比并無突出變化，于是研究人員推測Cx36介導的電突觸形成對小鼠的生存能力無關鍵性影響［5］。但對生存優勢的評價標準因人而異，電突觸改變而帶來的小鼠某些行為上的變化也可能未能有效識別，同時僅針對單一基因的敲除來判斷細胞甚至整個個體行為的變化是很不可靠的。

2.3 學習與記憶 動物的學習與記憶功能與神經系統電突觸具有的選擇性與可塑性有關。其選擇性首先取決于間隙連接子的“兼容性”，不兼容的間隙連接子一般不可對接形成間隙蛋白，兩細胞間也就無法形成電突觸聯系。此外，細胞黏附分子與膠質細胞也可能與間隙連接的選擇性有關，前者促進細胞的接觸，后者使細胞彼此排斥［5］。不同類別的中間神經元間不會形成電突觸，即使它們的樹突或軸突分枝有交叉。最后最重要的是，電刺激小鼠丘腦網狀核神經元可以改變去電突觸聯系的強度:對電突觸聯系的一對網狀核神經元施加電刺激可使其產生長期抑制，且抑制效果對稱;如僅施加在其中一個細胞上的電刺激則會引發不對稱的長程增強效應(LTP)和長程抑制效應(LTD)［17］。LTP 和 LTD 正是目前理論研究公認的學習與記憶的基礎。

可見電突觸參與了動物的學習與記憶過程。研究發現，阻斷大鼠背側海馬神經元后，大鼠對恐懼的學習與記憶能力衰退［17］。

2.4 電突觸具有促神經通路發育及成熟的作用長久以來一直有電突觸的形成對神經通路發育成熟有重要作用的假說［18～20］。人為削弱小鼠運動神經元間的電突觸聯系可以加速其神經肌肉接頭的消失［19］;嗅球中，通過Cx36間隙連接的僧帽細胞可能是谷氨酸能突觸環路正常形成所必需的［20］。研究發現，在哺乳動物出生后不久(發育早期)，多種神經元如大腦皮層錐體細胞、皮層底板神經元、丘腦中間神經元等多以電突觸聯系，但這種聯系強度隨發育而下調，漸被發育成熟的化學突觸聯系所取代［21～24］。推測出現這一現象的原因是:①間隙連接有利于營養物質和生長因子等在細胞間的迅速傳遞，促進了細胞生長;②筆者認為中樞神經系統中存在大量抑制性神經元(如γ-氨基丁酸能神經元)，假如兩個抑制性神經元需要在發育過程中相互加強聯系，是難以通過化學突觸聯系實現的(除非神經元，如嗅覺神經節細胞，胞內氯離子濃度高于胞外從而變抑制為興奮作用)，因為這兩者間的抑制作用會弱化突觸聯系，在發育過程中會被其他興奮程度高的突觸所淘汰，因此電突觸在發育早期可能替代化學突觸加強和維持兩抑制神經元間的聯系。

現在，已經有實驗室發現了電突觸在小鼠大腦新皮層發育過程中，由同一放射狀膠質細胞連續不對稱分裂形成的興奮性神經元(稱之為姐妹神經元)在形成化學突觸前會以電突觸相互聯系，而非姐妹神經元間則不表現出這種傾向性，并且抑制這種電突觸聯系可以明顯減弱之后姐妹神經元間化學突觸的形成，但是比較有趣的是，電突觸的聯系在化學突觸形成之前就消失了［25］。姐妹神經元在形成電突觸前是怎樣相互識別的?是否表達了特殊的可相互識別的細胞黏附因子?在電突觸消失后化學突觸形成前是什么維持了姐妹神經元間的聯系?抑制性神經元間是否也通過這樣的電突觸聯系建立起發育早期的神經網絡?這些問題都需要進一步的研究。然而不論如何，這一實驗的成功都對以電突觸的構建過程為基礎從而研究哺乳動物大腦環路的形成帶來曙光。同時，在認識大腦環路形成的基礎上，可以更進一步研究神經系統發育異常所造成的疾病，例如小兒癲癇、智力發育遲緩等。假如這些疾病在細胞層面上伴隨著神經元電突觸形成過程中某些信號通路的異常，則這些信號通路可能成為藥物作用的理想靶點，從而幫助治療這些神經系統發育的相關疾病。

總之，電突觸是神經元之間(神經膠質細胞間亦存在)有別于化學突觸的一種連接方式，主要通過間隙連接實現。細胞間的間隙連接蛋白形成通道，將細胞緊密聯系在一起，同時允許電流及小分子的通過。電突觸聯系的神經元可以參與直接的電信號傳導(一般顯示抑制性)以及神經元活動的同步性;電突觸的選擇性與可塑性暗示其可能在學習與記憶中發揮作用;電突觸在哺乳動物個體發育過程中先于化學突觸產生又于化學突觸成熟后強度衰退，表明其在神經系統發育過程中的先導作用。并且，神經系統發育異常導致的疾病大多直接關系到個體的學習與記憶能力，所以這兩個與電突觸相關的研究方向假如能夠融合，可能會有更新的發現，從而幫助治療與兒童學習記憶相關的神經系統疾病。而當哺乳動物神經系統形成成熟的化學突觸后，由于化學突觸亦參與電突觸參與信號傳遞和神經元同步化等活動，那么相較于發揮主要功能的化學突觸，電突觸也許只起到精細調節的功能。

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