口服替比夫定治療慢性乙型肝炎效果觀察

董繼亮，孫 潔，陳 偉

(萊蕪鋼鐵集團有限公司醫院，山東萊蕪271126)

全球有350萬～400萬慢性乙型肝炎(CHB)患者，每年有超過100萬的CHB患者死于肝硬化和肝癌，我國CHB患者高達3 000萬例，每年死于CHB誘發的肝硬化及肝癌患者不下30萬例［1］。抗病毒是CHB治療的關鍵措施，目前多采用拉米夫定治療，該藥易產生耐藥，限制了其臨床廣泛應用。替比夫定(LDT)是人工合成的胸腺嘧啶脫氧核苷類抗乙肝病毒(HBV)DNA多聚酶藥物。實驗及早期臨床研究均證實其為特異而高效的抗 HBV藥物［2］。2009年4月～2011年6月，我們采用替比夫定治療CHB患者86例，與拉米夫定治療的88例比較，效果滿意。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇在我院住院的HBeAg陽性CHB患者174例，其中男152例、女28例，年齡17～68歲、平均36.2歲。診斷均符合中華醫學會傳染病與寄生蟲病學會修訂的慢性病毒性肝炎診斷標準［3］。血清 HBV DNA≥1 ×106copies/mL，ALT≥2～10 倍正常值上限，TBIL≤51.3 μmol/L，sCr≤130 μmol/L。治療前未接受抗病毒藥物(如核苷類、干擾素等)及免疫調節藥物的治療;排除HCV、HDV、HEV、HIV重疊或協同感染，排除自然免疫性肝炎、脂肪肝、酒精性肝炎、藥物性肝炎、肝硬化、肝癌等疾病。

1.2 治療方法 174例隨機分為替比夫定組86例和拉米夫定組88例，分別口服替比夫定600 mg/d和拉米夫定100 mg/d，均用藥48周。

1.3 觀察指標及療效判定 ①觀察指標:兩組均在完成治療后第12、24、36、48周時9點前抽取空腹靜脈血，采用BIO-RAD熒光定量檢測儀檢測血清HBV DNA，按試劑盒(購自興萬電子儀廈門有限公司)說明操作;采用ELISA法(試劑購自上海科華生物技術有限公司)檢測血清HBeAg;采用全自動生化分析儀檢測肝腎功能(ALT、BUN、sCr)、肌酸激酶(CK);觀察兩組藥物不良反應。②療效判定:完全應答(顯效):ALT＜45 U/L，HBV DNA≤500 copies/mL，HBeAg轉陰或抗-Hbe轉陽;部分應答(有效):ALT＜45 U/L，HBV DNA ＜1×105copies/mL，HBeAg未轉陰;無應答(無效):指標未達到上述要求者;病毒反跳(復發):HBV DNA水平降至檢測不到的水平后(轉陰)又升高至1×105copies/mL以上，伴有或不伴有ALT升高。

1.4 統計學方法 采用SPSS10.0統計軟件。計量資料以ˉx±s表示，用t檢驗;計數資料用χ2檢驗。P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后兩組病毒學指標比較 見表1。兩組患者治療前HBV DNA水平相近(P＞0.05)，治療后12、24、36、48周時 HBV DNA 水平替比夫定組明顯低于拉米夫定組(P均＜0.01)。

2.2 兩組療效比較 見表2。

2.3 兩組藥物不良反應比較 兩組患者治療觀察時均無重大不良事件發生，均有咳嗽、頭痛、咽峽炎、惡心、腹瀉等藥物不良反應發生，其中替比夫定組發生藥物不良反應者15例(17.44%)，拉米夫定組13例(14.77%)，P ＞0.05。兩組治療前后 ALT、BUN、sCr、CK 比較見表3。

表1 兩組治療前后血清HBV DNA水平、HBV DNA轉陰(＜500 copies/mL)率、HBeAg轉陰率比較

表2 兩組治療后12、24、36、48周療效比較(例)

表3 兩組治療前及治療后12、24、36、48周血清ALT、BUN、sCr、CK 水平比較(ˉx ±s)

兩組均無停藥者。高血脂癥患者若服用降脂藥(如辛伐他汀)，囑停用，定期復查。

3 討論

HBV持續復制導致肝臟炎癥、壞死是CHB發生發展的關鍵因素，其治療的關鍵是抗病毒［4］。HBV基因變異是對核苷類藥物產生耐藥的主要原因［5］，在拉米夫定治療中HBV發生YMDD變異，出現病毒反跳致治療失敗，嚴重者可致肝功能衰竭的不良后果［6］。

替比夫定是一類新型的左旋核苷類似物，其抗HBV的機制為替比夫定被細胞激酶磷酸化，轉化為具有活性的三磷酸鹽，與HBV DNA聚合酶的天然底物胸腺嘧啶-5-三磷酸鹽競爭，從而抑制 HBV DNA聚合酶活性，導致DNA鏈合成終止，抑制HBV復制［7］;同時，替比夫定抑制HBV第1鏈與第2鏈的合成，且對第2鏈的抑制作用更明顯［8］。

本觀察結果顯示，治療后12、24、36、48周替比夫定組血清HBV DNA水平比拉米夫定組明顯降低(P均 ＜0.01)，HBV DNA 轉陰率、ALT復常率均明顯增高(P ＜0.05或 ＜0.01)，治療后 24、36、48 周時HBeAg轉陰率及完全應答率明顯增高(P＜0.05)，48周時病毒反跳率明顯降低(P＜0.05)。說明替比夫定既能強效抑制HBV復制，又有較高的HBeAg血清轉陰率和較低的HBV基因變異率，可維持較長且穩定的療效。

根據分子結構，將目前上市的核苷(酸)類似物分為三類:L-核苷類、無環磷酸鹽類和環戊烷類。同類藥物有相似的耐藥機制，替比夫定和拉米夫定同屬于L-核苷類，主要通過204位點途徑發生耐藥。替比夫定耐藥變異位點僅有M204Ⅰ，沒有M204Ⅴ/L180M，這是替比夫定比拉米夫定具有較低的耐藥變異率的主要原因［9］。本研究結果顯示，兩組藥物不良反應發生率相近(P＞0.05)，無停藥者。說明患者對替比夫定的順應性良好，但該藥可致部分患者CK升高應引起重視。當CK升至正常值上限5倍時，伴有或不伴有肌肉疼痛及肌無力，可考慮停藥［10］。本觀察中替比夫定組有8例血清CK升高，但均未超過正常值上限5倍，不需停藥觀察。另外，替比夫定及拉夫米定服用后均主要以原藥的形式經腎臟排泄，可致少數患者血清sCr升高，因此治療過程中應注意檢測患者腎功能，根據腎功能變化及時調整劑量或停用。本觀察中，替比夫定組及拉夫米定組分別有1、3例血清sCr升高者，囑患者注意休息，慎用引起腎損害藥物，均未停藥觀察。

［1］梁洪峰.替比夫定抗病毒治療慢性乙型肝炎的臨床療效觀察［J］. ，2011，18(10):1478-1480.

［2］耿楠，陳杰，陳新月.替比夫定抗乙型肝炎病毒治療的研究進展［J］.國際流行病學與傳染病學雜志，2007，34(3);189-190.

［3］中華醫學會肝病學分會、感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南［J］.中華肝臟病雜志，2005，13(12):881-891.

［4］Lok AS，McMahon BJ.Chronic hepatitis B:update of recommendations［J］.Hepatoiogy，2004，39(3):857-861.

［5］賈繼東，侯金林，尹有寬，等.替比夫定與拉米夫定抗乙型肝炎病毒的療效預測探討［J］.中華肝臟病雜志，2007，15(5):342-345.

［6］占國清，鄭三菊，朱琳，等.拉米夫定治療慢性乙型肝炎失敗的相關因素分析［J］.臨床肝膽病雜志，2009，37(3):184-185.

［7］Tacke F，Trantwein C.Hepatitis B goes globe:telbivudine as a new treatment option［J］.Hepatology，2008，47(5):1786-1787.

［8］Osborn MH.Satety and efficacy of telbivudine for the treatment of chronic hepatitis B［J］.Ther Clin Risk Manag，2009，(5):789-798.

［9］孫鳳霞，孫靜媛.乙型肝炎的管理［J］.中華實驗和臨床感染病雜志(電子版)，2007，2(1):112-114.

［10］謝忠俠.替比夫定治療慢性乙型肝炎的臨床研究［J］.中華實驗和臨床感染病雜志，2010，4(3):294-297.