注射用鼠神經生長因子治療兒童孤獨癥的療效觀察＊

龔善初，邱久軍 ，李 東，龔建華

(1．廣東省深圳市羅湖區婦幼保健院，廣東 深圳 518019; 2．暨南大學第二臨床醫學院·深圳市人民醫院臨床藥學研究室，廣東 深圳 518020)

兒童孤獨癥又稱自閉癥，是一種兒童心理行為障礙性疾病，目前尚無特效療法，以綜合治療為主，治療所需時間長，花費大。現代研究表明，腦營養藥對孤獨癥有一定療效[1]。近年來國內多家醫院都在探索利用注射用鼠神經生長因子(mNGF)治療兒童孤獨癥，但尚無相關文獻報道。我院近幾年通過應用mNGF配合綜合療法治療兒童孤獨癥，取得了明顯的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

2010年以來門診和病區收治的孤獨癥患兒30例(觀察組)，給于綜合療法治療和肌肉注射mNGF 1～3個療程，按1∶1配對選擇僅使用綜合療法的對照組患兒30例(對照組)。入選條件:年齡要求在2歲1月至6歲11月，符合國際孤獨癥ICD－10診斷標準。既往無神經生長因子(NGF)治療史，家長對治療方案表示理解和接受，并簽署知情同意書。排除條件:合并有癲癇、腦性癱瘓、遺傳代謝病、腦先天畸形，合并有重度營養不良或其他重癥疾病以合并有反復感染或免疫異常。

配對條件:1)性別，配對患兒性別相同，其中男21例，女9例;2)年齡，配對患兒相差1歲以內，觀察組為(4．12±1．72)歲，對照組為(4．02±1．89)歲;3)既往治療情況，入選患兒既往都未針對孤獨癥進行過規范的腦營養治療;4)病情程度，治療前用ABC量表和CARS量表進行評價，配對患兒之間分差小于3分，兩組量表得分差異無顯著性(P＞0．05)，具有可比性;5)腦干聽覺誘發電位結果，配對患兒之間聽覺傳導都有異常或都無異常，每組各有23例異常，7例正常;6)療程，配對患兒療程相同，每個患兒1～3個療程不等，每組1個療程的12例，2個療程的5例，3個療程的17例。

1．2 治療方法

兩組均實行綜合療法，如經顱磁療、腦超聲波治療、經絡導平治療、行為矯治、家庭教育、多感官治療、聽覺統合訓練等多種治療，每日各1次，10～20 d為1個療程，每個療程之間休息5～10 d，共1～3個療程。在綜合治療基礎上，觀察組聯用注射用鼠神經生長因子(商品名為恩經復，廈門北大之路生物工程有限公司，國藥準字:S20060052，規格 18 μg/支，批號 20110105)治療，每次 18 μg配合無菌注射用水2 mL肌肉注射，4歲以下患兒，隔日1次，4歲以上，每日1次，10次為1個療程，每療程間停5～10 d，共1～3個療程。

1．3 檢查與評價

腦干聽覺誘發電位:采用日本光電工業株式會社生產的MEB －9200K 型誘發電位儀，10 Hz頻率，在 25，45，65，85，105 db時分別觀察ⅴ波的潛伏期、波幅和分化情況有無異常。兒童孤獨癥行為檢查量表(ABC量表):由家長填寫，53分以下為正常，53～67分為可疑，67分以上為異常，治療前后均檢查1次。兒童孤獨癥評定量表(CARS量表):由醫師填寫，30分以下為正常;36分以上且至少有5項以上評分高于3分為重度孤獨癥;30～36分且高于3分的項目少于5項為輕中度。治療前后各評定1次，由具有豐富經驗的心理專科醫師評價，且治療前后評定醫師不同。

1．4 統計學處理

治療前后用配對的t檢驗，組間比較用均數的t檢驗，P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

觀察組與對照組治療后ABC量表和CARS量表得分比治療前有明顯好轉，差異有顯著性，見表1。提示觀察組和對照組的治療都有明顯療效。觀察組有5例患兒在注射后夜間睡眠比注射前稍差，一般3～5 d后自動緩解。觀察組和對照組無其他藥物不良反應發生。

3 討論

為進一步規范兒童孤獨癥診療康復行為，提高醫療質量，使兒童孤獨癥患者得到及時診斷和有效的康復治療，2010年國家衛生部制訂并下發了《兒童孤獨癥診療康復指南》，其中明確表明兒童孤獨癥的發病是有生物學基礎的，因此對孤獨癥的生物學基礎進行治療應該是必要的，但在既往的治療方案中針對兒童孤獨癥生物學基礎的治療未得到足夠的重視，其原因可能是既往的科學水平尚不能明確兒童孤獨癥的生物學病因基礎，導致無法確定此類治療的方案和效果。

現代研究表明，孤獨癥患兒大多存在腦的生物學障礙，主要表現為腦內神經元數量和活性下降[2]、腦結構異常[3]、腦血流灌注下降[4]和腦干機能障礙[5]，且與智力低下無關。這些障礙已經得到很多專家學者的重視，大量的研究和臨床正在探索這些障礙在兒童孤獨癥的發病中到底起多大作用，以及為此采取治療的效果。本研究納入的大部分孤獨癥患兒腦干聽覺誘發電位的ⅴ波潛伏期有明顯異常，提示這些患兒存在一定程度的腦干功能障礙，其他的患兒雖然腦干聽覺誘發電位正常，但因這部分患兒尚未進行其他腦生物學方面的檢查，也不能排除有腦異常。

NGF具有神經元營養和促進神經元突起生長雙重作用[6]，是一種神經細胞生長調節因子，在腦內廣泛分布，主要促進膽堿能神經元的的發育，還可增加蒲肯野細胞的體積和促進神經元的分化。1986年，Levi－Montalcini和Cohen兩位科學家因為對NGF的研究獲得了諾貝爾生理醫學獎;NGF在中樞神經損傷后可以促進神經纖維的生長，有助于損傷神經元的恢復[7];NGF還可促進神經可塑性的發展[8]。既往的觀念多認為外源性NGF一般難以通過血腦屏障而對中樞神經產生作用，但現代研究表明，外源性NGF在一般情況下也有30%可通過血腦屏障，在嬰幼兒和腦損傷情況下通過率更高，如果用特殊工藝處理則可不受血腦屏障影響而直達腦內[9]。同時，動物試驗也證明鼠神經生長因子對腦損傷有保護作用[10]。

注射用鼠神經生長因子是國家一類新藥，主要作用是營養神經，促進受損神經恢復[11]，已經在臨床使用10年左右。臨床實踐證明，對多種腦功能障礙疾病有明顯療效，如對老年癡呆癥[12]、創傷性腦損傷[13]、腦缺血[14]、新生兒缺氧缺血性腦病[15]、小兒腦性癱瘓[16]等都有明顯療效，既往雖無mNGF治療兒童孤獨癥的研究報道，但兒童孤獨癥也存在與上述疾病相似的腦功能障礙，應該是mNGF的可能適應證之一。本研究在征得患兒家長同意的基礎上對2～6歲的孤獨癥患兒進行mNGF的肌肉注射治療，同時配合綜合療法，在治療1～3個療程后觀察療效，并與未用mNGF但又使用綜合療法的孤獨癥患兒進行1∶1的配對比較，觀察mNGF對兒童孤獨癥的治療效果，為臨床使用提供參考。

表1 兩組治療前后ABC和CARS量表得分比較(分，X±s)

兒童孤獨癥的療效評定主要依據癥狀的變化，ABC量表和CARS量表是評價孤獨癥的權威量表[1]，可以反應兒童孤獨癥的癥狀變化情況。本研究采用這2個量表作為評價患兒癥狀變化和判斷療效的主要依據，納入研究的患兒在治療前2個量表都有明顯異常，可以反映患兒的癥狀。研究根據患兒的年齡采用不同劑量的mNGF，配合綜合療法治療，治療前后2個量表都有明顯變化。同時研究結果還表明，mNGF結合綜合療法比僅用綜合療法在ABC量表和CARS量表的變化方面改善更多、效果更好，說明mNGF可以改善小兒孤獨癥的癥狀，療效確切，為兒童孤獨癥的生物學治療提供了一定參考和依據，為其早期干預提供了新的思路和選擇。

注射用鼠神經生長因子既往報道非常安全，無明顯藥物不良反應，本研究也發現僅有部分患兒在使用后有短時間夜間睡眠稍差現象，一般3～5 d后自動緩解，無其他不良反應發生，而且也不能排除這種夜間睡眠稍差現象不是患兒對肌肉注射治療的抗拒心理和抗拒動作所引起。因此認為，注射用鼠神經生長因子對兒童孤獨癥療效明確，操作簡單，安全性好，可作為主要治療方法之一。

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